[其他]含有甾族化合物類固醇酯的脂質體的制備方法

無效

• 申請號: 85105713
• 申請日: 1985-07-27
• 公開（公告）號: CN85105713A
• 公開（公告）日: 1987-01-28
• 發明（設計）人: B·I·阿克塞爾森;R·I·布拉特桑德;C·M·O達爾巴克;L·A·卡爾斯特羅姆;J·W·特羅法斯特
• 申請（專利權）人: 德拉科公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;A61K31/56;//;31/685)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

本發明是關于含有脂質體的消炎和抗過敏性的藥物配方，這些脂質體含有有藥理活性的甾族化合物類固醇酯的化合物;是關于甾族化合物類固醇酯藥物配方的制備工藝;以及關于使用這些藥物配方的方法。

本發明的目的是為了提供消炎和抗過敏性的含有甾族化合物類固醇酯的藥物配方，并在局部（例如呼吸道）引入藥物，使局部區域獲得長期藥效并將藥物引入目標細胞。

眾所周知磷脂懸浮在過量的水溶液會自然形成多層狀的小泡。脂質體用作不同種類有藥物活性化合物的載體可以改進藥品傳遞和減小藥物治療的付作用，為了這個目的使用甾族化合物類固醇酯和脂質體結合起來。

“生物化學雜志”（1976）158，473-476敘述了氫化可的松棕櫚酸酯或氫化可的松辛酸酯與脂質體結合用于治療風濕性關節炎。

“藥劑和作用”Vol12，3（1982）敘述了氫化可的松棕櫚酸酯脂質體及其消炎作用。

歐洲專利41772報道了地塞米松-21-棕櫚酸酯治療關節炎時可以使脂肪乳化。

“Arzneim-Forsch”26（1），7（1976）報道和討論了地塞米松-21-亞油酸酯和地塞米松-21-反亞油酸酯的光譜性質和成方法。

“國際藥物雜志”16（1983），305-318敘述了可的松酯和脂質體的相互作用。

德國專利2712030公布了某些含有甾族化合物類固醇的脂質體直接進入內腔的結果。歐洲專利84898僅敘述了有關脂質體和Sodium????Chromoglycate配方作為吸入劑。

脂質體引入全身后主要保留在肝臟，但脾臟和肺臟也保留有相當的數量〔化學藥物會志，30（6），2248-2251，（1982）〕。這種給藥法在治療呼吸道類癥和過敏時，是有局限性的。

根據本發明消炎和抗過敏性的含甾族化合物類固醇酯脂質體的藥物局部引入的主要途徑是通過呼吸道。

本發明的配方由于在氣管局部保留藥物的時間長，可將藥物引入目標細胞，從而改進了甾族化合物類固醇酯的治療性能。

本發明特別是關于含有新的酯化的糖皮質激素的脂質體的藥物配方。

新的酯化的糖皮質激素的一般特征分子式為：

這里Q是：

R¹是11到19個碳原子的飽和或不飽和，直鏈或帶支鏈的烷基。R是H，-COCH₃，-COC₂H₅，-CO（CH₂）₂CH₃或-CO（CH₂）₃CH₃。

通過甾族化合物類固醇21位置上的酯化可以增加甾族化合物與脂質體包裹程度。

分子式（1）的甾族化合物類固醇酯是新的化合物，其結構的一部分是本發明提出的。

較好的酯基的一部分是：

C₁₁H₂₃COOH 月桂酸

C₁₃H₂₇COOH 肉豆寇酸

C₁₅H₃₁COOH 棕櫚酸

C₁₇H₃₅COOH 硬脂酸

C₁₇H₃₃COOH 油酸

C₁₇H₃₁COOH 亞油酸

C₁₇H₂₉COOH 亞麻酸

較好的甾族化合物類固醇酯有如下分子式：

丁烯羥酸內酯棕櫚酸酯

所有丁烯羥酸內酯都可得到兩個非對映體，這取決于位置20上的不對稱碳原子。

甾族化合物類固醇酯，可以通過下述方法中的一種來制備。

A、分子式Q-OH的化合物和分子式R¹COOH的化合物反應，這里的Q和R¹的定義同前。

用通常的方法使位置21上有羥基的化合物酯化是有效的，例如，位置21上有羥基的甾族化合物和相應的羧酸反應如有三氟乙酸酐存在，對反應是有利的，有酸性催化劑（例如對-甲苯磺酸）則更好，有機溶劑如苯、二氯甲烷的存在對反應是有利的，通常的反應溫度是20-100℃。

B、分子式Q-OH的化合物和分子式R¹COX的化合物反應。