[其他]八氫-唑并[4，5-g]喹啉的制備方法

無效

• 申請號: 85105798
• 申請日: 1985-07-30
• 公開（公告）號: CN85105798A
• 公開（公告）日: 1987-01-28
• 發明（設計）人: J·M·肖斯;R·D·泰特斯
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/435;//;22100;26300)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

本發明涉及到帶有八氫-噁唑并〔4，5-g〕喹啉環狀系統的化合物的制備方法，該化合物具有有價值的藥物學性質，尤其具有多巴胺興奮劑的活性。

雖然還沒有出現過，有關象本發明的化合物那樣的，具有新的三環的環狀系統的化合物的相關文獻的報道，然而，美國專利說明書№4，230，861的確敘述過有關的，也具有多巴胺興奮劑活性的吡唑并〔3，4-g〕喹啉衍生物的情況。

根據本發明，提供了具有下列化學式Ⅰ的反式-八氫-噁唑并〔4，5-g〕喹啉，或是它們的藥物上可接受的鹽。

其中：R是氫，苯甲基，C_1-3直鏈烷基或烯丙基;R¹是H，cl，Br，C_1-3烷基，O-C_1-3烷基，OH，NH₂，NHC_1-3烷基，N（C_1-3烷基）₂，1-吡咯烷基，1-啶烷基或NHCOC_1-3烷基;其中的4a和8a氫原子是處于反式的關系。

化學式Ⅰ的化合物，除了（ⅰ）R是H或苯甲基，或者（ⅱ）R¹是-OH，cl或Br以外，都是多巴胺興奮劑，其中的R¹是NH₃的上述化合物可以酰化成為其中的R¹是NHCOC_1-3烷基的化合物，其中的R是H的化合物也是中間體，通常能夠把它們烷基化成為其中的R是甲基，乙基，烯丙基或正一丙基的衍生物。能夠把其中的R是烷基的化合物，通過用CNBr處理以及接著進行水解作用的脫烷烴作用，生成其中的R是H的化合物。對于其中的R是苯甲基的化合物，能夠通過氫解作用除去其中的苯甲基。而能夠通過水解作用，把其中的R¹是O-C_1-3烷基的化合物變成其中的R¹是OH的化合物。

正如前述，化學式Ⅰ的化合物，若其中的R是C_1-3直鏈烷基或烯丙基，除了R¹是OH，cl或者Br以外，都是多巴胺D-2興奮劑。這種興奮劑通過有關試驗以后，顯示出它們作為催乳激素分泌抑制劑，能夠治療巴金森氏病，治療性功能障礙，焦慮癥或抑郁癥，并且也顯示出它們能夠起減血壓劑的作用。

上列化學式中，術語“C_1-3烷基”包括了甲基，乙基，正-丙基和異丙基，而術語“直鏈C_1-3烷基”則只包括前面的三個基。

本發明化合物的藥物上可接受的酸式加成鹽，包括了一些從下列無毒性無機酸衍生而得的鹽。如，鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，亞磷酸等其同類酸，也包括了一些從下列無毒性有機酸衍生而得的鹽，如，脂肪族單羧基酸和雙羧基酸，苯基取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸和鏈烷雙酸，芳香酸，脂肪族和芳香族的磺酸，等等。因此，這些藥物上可接受的鹽包括了，硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，癸酸鹽，庚醇鹽（heptanoate），丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，丁炔-1，4-雙羧酸鹽（dioate），己炔-1，6-雙羧酸鹽（dioate），苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，磷苯二甲酸鹽，對苯二酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，氯苯磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯乙酸鹽，丙酸苯酯，丁酸苯酯，檸檬酸鹽，乳酸鹽，β-羥基，丁酸鹽，乙醇酸鹽，蘋果酸鹽，酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，丙烷磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，等其同類鹽。

上述化學式Ⅰ的化合物有兩個于4a和8a位置上的不對稱的碳原子（光←），它們可出現在兩個外消旋對上，以四個立體異構物之形式存在，一般稱為反式-（±）外消旋物和順式-（±）外消旋物。本發明的反式-（±）外消旋物是由下列化學式Ⅲ的反式-（-）-4aR，8aR立體異構物和由化學式Ⅲa的反式-（+）-4aS，8aS立體異構物所組成的