[其他]用為免疫調(diào)節(jié)劑的2-芐基-4-(4-吡啶基)噻唑類和其衍生物的制造方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85105898
• 申請日: 1985-07-25
• 公開（公告）號: CN85105898A
• 公開（公告）日: 1987-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戴維·A·博爾頓;弗農(nóng)·L·穆爾;伊霍·E·柯伯卡;阿斯艾尼·A·佩斯奧萊努
• 申請（專利權(quán)）人: 默克有限公司
• 主分類號: D07D417/04
• 分類號: D07D417/04;A61K31/445;//;21302;27720)
• 代理公司: 上海專利事務(wù)所
• 代理人: 顧天華

免疫調(diào)節(jié)的不正常已被發(fā)現(xiàn)存在于各種不同的“自體免疫”和長期的炎性疾病中，包括全身性的紅斑狼瘡。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Ⅰ型糖尿病，腸炎疾病和復(fù)合硬化癥。雖然上述疾病的根本的致病因素可能不一樣，但是卻有一個共同的現(xiàn)象即它們都出現(xiàn)各種不同的自體抗體和自體反應(yīng)的淋巴細(xì)胞。這種自體反應(yīng)可能一部分是由于正常免疫系統(tǒng)的工作失去體內(nèi)平衡控制。

同樣，在器管移植方面，宿主淋巴細(xì)胞識別出外來組織的抗原后開始產(chǎn)生抗體而導(dǎo)致排斥移植的組織。

自體免疫或排斥過程的結(jié)果是由發(fā)炎細(xì)胞和它們所釋放出的介體所造成的組織破壞，抗炎劑如NSAID′S和皮質(zhì)留主要用以阻滯介體的作用或分泌，但是對改變疾病的免疫基礎(chǔ)無效。另一方面，細(xì)胞毒素劑，如環(huán)磷酰胺則不加選擇地將正常的和自體的免疫反應(yīng)都消減了。用這樣無選擇的免疫抑制劑治療的病人即使不受自體免疫疾病的折磨，也被感染所屈服。

本發(fā)明的實質(zhì)在于提供2-芐基-4-（4-吡啶基）-噻唑作為免疫調(diào)節(jié)劑，它將能（1）比抗炎劑更早地作用以恢復(fù)免疫系統(tǒng)抑制或活躍機理中的正常平衡，（2）通過抑制細(xì)胞回路，不增加身體對感染的易感性而達(dá)到對移植的長時期容忍性。

本發(fā)明的另一實質(zhì)是提供一種藥用的組份，以備施用該有效的作為免疫調(diào)節(jié)劑的2-芐基-4-（4-吡啶基）噻唑。

本發(fā)明進一步的實質(zhì)是提供一種控制移植排斥和自體免疫和長期炎癥性疾病的方法，該方法是對需要作這類治療的某一種哺乳動物施用一個或多個足夠量的有效2-芐基-4-（4-吡啶基）-噻唑。

本發(fā)明最后的實質(zhì)是提供制備有效2-芐基-4-（4-吡啶基）-噻唑的化學(xué)方法。

本發(fā)明的詳細(xì)敘述。

A本發(fā)明的范圍。

本發(fā)明關(guān)系到如下分子式的免疫調(diào)節(jié)劑。

或它的藥用鹽。其中：

R和R′各自是：

（1）氫，

（2）鹵尤其是氟代，氯代或溴代;

（3）低烷氧基尤其是C_1-6烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，t-丁氧基或環(huán)氧己基，或-OCH₂O-;

（4））低烷硫代基尤其是C_1-6烷基硫代，或C_1-6鹵烷基硫代，例如，甲硫基，乙硫基，三氟代甲硫基或環(huán)己基硫代;

（5）低烷基亞硫酰基，尤其是C_1-6烷基亞硫酰基，例如，甲基亞硫酰基，i-丙基亞硫?；?，和環(huán)戊基亞硫?；?

（6））低烷基磺酰，尤其是C_1-6烷基磺酰，如甲基磺酰，乙基磺酰和n-丁基磺酰;

（7）未取代的或取代的苯基低烷氧基，如芐氧基;

（8））低烷基，尤其是C_1-6烷基，如甲基，乙基，丙基，t-丁基，戊基，芐基，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基;

（9））低鏈烯基，尤其是C_2-6鏈烯基。例如，乙烯基，烯丙基，和丁烯-2-基;

（10））低鏈烷酰，尤其是C_1-6鏈烷烯，例如，甲酰，乙?；?丙酰;

（11）鹵低烷基，尤其是C_1-6，鹵烷基，例如，三氟甲基;

（12）-COOR_a，這里Ra是H或C_1-6烷基;

（13）芳基，尤其是苯基或取代的苯基，例如，4-甲氧基苯基，24-二氟代苯基或3-氯代苯基;或

（14）芳氧基，尤其是苯氧基或芳基-S-尤其是苯基-S-;

（15）氰基;

（16）羥基低烷基，尤其是羥基C_1-3烷基如-CH₂OH;

（17）鹵低鏈烷酰，尤其是鹵C_1-6鏈烷酰相同CF₃CO;

（18）低鏈烷酰氧，尤其是乙酰氧;

（19）未取代的或取代的雜芳基，例如：

（a）噻嗯基;

（b）苯并噻嗯基;

（c）呋喃基;

（d）苯并呋喃基;

（e）吡咯基;

（f）吲哚基;

（g）噻唑基，

（h）苯并噻唑基;

（i）噻二唑基;

（j）苯并噻二唑基;

（k）喹啉基，

（l）異喹啉基;

（m）吡啶基;

（n）噠嗪基;

（o）四唑基;或

（p）三唑基;