[其他]硫酸雙肼酞嗪的叔胺催化合成法

無效

• 申請號: 85105944
• 申請日: 1985-12-25
• 公開（公告）號: CN85105944B
• 公開（公告）日: 1988-03-23
• 發明（設計）人: 高紹儀
• 申請（專利權）人: 武漢化工學院
• 主分類號: C07D237/34
• 分類號: C07D237/34
• 代理公司: 化學工業部化工專利服務中心
• 代理人: 黃雪梅,錢鴻元

本發明涉及一種改進的硫酸雙肼酞嗪的催化合成方法。

由1，4-二氯酞嗪合成1，4-雙肼酞嗪，然后與硫酸成鹽，即得硫酸雙肼酞嗪，此法最早由Drmcy等人提出[參見美國專利2，434，785以及《ActaPolon，Pharm.》15，421～424（1957）或CA52：15511h]，其反應式如下：

即將1，4-二氯酞嗪經甲基化、肼化、成鹽三步而得硫酸雙肼酞嗪。他們曾試圖由1，4-二氯酞嗪直接合成1，4-雙肼酞嗪，因要使用無水肼和反應溫度高達150℃以及產率不高而未能為工業上所采用。

我國也一直采用上述合成工藝路線，雖曾有改進，但產率仍有待提高。

我們最先開始研究將相轉移催化合成技術引入這條工藝合成路線，取得了明顯的效果。先后發表過幾篇短訊和論文[①高紹儀，“1，4-二氯酞嗪一步法合成1，4-雙肼酞嗪。，《藥學通報》17（8）501（1982）;②高紹儀，“相轉移催化法合成1，4-雙肼酞嗪”，《醫藥工業》No12，6～7（1982）;③高紹儀，各種相轉移催化劑對合成1，4-雙肼酞嗪的影響”，《醫藥工業》No10，41～42（1983）]。這條催化工藝路線與上述老工藝比較，割除了甲氧基化步驟，避免了使用價昂的甲醇鈉和有毒的無水甲醇，而且產率有所提高。在最近的一篇論文中[高紹儀、束家有，“雙肼酞嗪合成的相轉移催化研究”，《武漢化工》No3，10～13（1984）]，公開了新工藝路線主要是采用多種不同的季銨鹽或冠醚作為相轉移催化劑（PTC），將1，4-二氯酞嗪和水合肼在助溶劑（如乙醇）和相轉移催化劑存在下，攪拌加熱，于回流溫度下進行相轉移催化反應，反應時間4.5～6小時，一步合成1，4-雙肼酞嗪，然后將所得雙肼酞嗪與硫酸或鹽，即得硫酸雙肼酞嗪。其第一步反應式如下;

特別是采用二溴化六亞甲基雙（三甲季銨），（hexamelkoninmbromide），以下簡稱HB，結構式為[（CH₃）₃＊（CH₂）₆＊（cCH₃）₃2Br的季銨鹽和18-C-6冠醚作相轉移催化劑時，合成雙肼醉嗪這一步的產率可分別達到80%和82.1%。但由1，4-雙肼酞嗪精制品出發與衡硫酸成鹽這一步收率僅為60%[參見《全國原料藥工藝匯編》，466～467頁，1988年版]，因此由二氯酞嗪合成硫酸雙肼酞嗪的總產率分別達到48%和49.26%，與原來老工藝的總產率39.9%相比有所提高。并由此提出了對本反應以帶雙活性的季銨鹽催化活性為好的想法。但由于冠醚、HB之類的季銨鹽不易獲得，價格高，工業化有困難，因此需要尋找比HB和同醚效果更好易得的催化劑，進一步改進其合成方法，找到一條更為。

＊，本發明采用叔胺為相轉移催化劑，獲得了意想不到的效果，取得了迄今為止最好的產率。例如采用三乙胺為相轉移催化劑，以1，4二氯酞嗪為起始原料計算，硫酸＊肼酞嗪的總產率可達58.3%（見實施例），與原來采用重銨鹽＊作相轉移催化劑時相比至少提高＊。在醫藥產品生產中，一般如能將產率提高5%以上，已經是個不小的進步。

本發明的催化合成法中使用的叔胺R₃N可以是脂肪族或芳香族叔胺，例如三乙胺、N，N-二甲苯胺，其中以三乙胺為最好。因為它價廉易得，在工業生產中更適用。叔胺作為相轉移催化劑的用量是1，4-二氯酞嗪起始原料的0.1%至1%（重量），在這個范圍內均能達到類似的結果。

本發明的催化合成方法中，在操作方式上比原來有所改變：

1）加料次序不同

原先采用季銨鹽作催化劑時，先加入水合肼、乙醇和少量堿，開啟攪拌，然后再將二氯酞噻和少量相轉移催化劑加入。本發明與之不同，先將二氯酞嗪與叔胺加入，然后再加入水合肼和乙醇混合液。

2）割除雙肼酞嗪脫色、重結晶精制步驟

，先分離出雙肼酞嗪粗品，經脫色、用水重結晶之后再與稀硫酸成鹽，本發明即以合成所得雙肼酞嗪粗品，不經精制直接與稀硫酸成鹽。簡化了操作，減少了物料損失，無疑在工業生產中是有好處的。

綜上所述，本發明提出的一種硫酸雙肼酞嗪的叔胺催化合成法，由于叔胺比一般相轉移催化劑（季銨鹽、冠醚）便宜易得，并且又使成鹽一步操作簡化，取得了迄今為止最好的產率，從而找到了一條更為經濟可行的合成路線。