[其他]5，6二氫-4H-環戊二烯并(b)噻吩-6-羧酸類化合物及含這些化合物的藥物的制備方法

無效

• 申請號: 85106178
• 申請日: 1985-08-16
• 公開（公告）號: CN85106178A
• 公開（公告）日: 1987-03-04
• 發明（設計）人: 格拉爾德·福蘭德;亞克斯·巴班頓;簡·克勞德·迪普英
• 申請（專利權）人: 里昂工業制藥公司
• 主分類號: C07D333/78
• 分類號: C07D333/78;C07D409/06;A61K31/38
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,余輝君

本發明是關于3-芳酰基-5，6-二氫-4H-環戊二烯并（b）噻吩-6-羧酸類化合物和它們的酯類、酰胺類以及它們的鹽類，其制備方法和它們在治療領域中的應用。

在過去二十年，人們發現了許多具有消炎作用的非甾族化合物。但是，人們一直在繼續尋找比現有產品更有效、更有耐藥力的化合物，該類化合物的研制仍然是治療研究的主要任務。

A.厄米利（Ermili）和L薩倫門（Salamon）曾報道過一些5，6-二氫-6-烷基-2-芳基-4H-環戊二烯并（b）噻吩-5-羧酸和5，6-二氫-6-烷基-2-芳基-4H-環戊二烯并（b）噻吩-6-羧酸類化合物（化學紀事（羅馬）[Ann.Chim.（Rome）]1969，59，375）。德國專利2，443，086曾報道2-芳基-3-羥基或烷氧基-5，6-二氫-4H-環戊二烯并（b）噻吩-4-羧酸類化合物。西班牙專利（Spanish????Patent）468，064還報道過5，6-二氫-4H-環戊二烯并（b）噻吩-4-羧酸。西班牙專利487，841報道，在2位或3位上帶有苯甲酰基的5，6-二氫-4H-環戊二烯并（b）噻吩-4-羧酸類化合物可以用作消炎劑，其中最好的化合物是2-異丁基-5，6-二氫-4H-環戊二烯并（b）噻吩-4-羧酸。最后，西班牙專利468，129還曾報道過5-乙基-5，6-二氫-4H-環戊二烯并（b）噻吩-6-羧酸的合成。

現在，我們已經找到了可用于治療炎癥、疼痛和發熱的一系列新化合物。這些化合物效果好、耐藥力好。

本發明的酸類化合物以一般式Ⅰ表示如下：

式中Ar表示適當取代了的苯基或噻吩基，或者為呋喃基;R表示較低級的烷基。

當Ar代表苯基時，單取代基或多取代基能夠占據苯上任一位置，取代基可以為囟原子、較低級的烷基或烷氧基、羥基、硝基或二甲胺基。當Ar代表噻吩基或呋喃基時，由它們的2位或3位與式Ⅰ分子中羰基相連。噻吩環可以被較低級的烷基或囟原子取代。術語“較低級的”烷基或烷氧基是指由1到6個碳原子組成的直鏈或帶支鏈的基團。

本發明還包括藥學上可以接受的鹽類和由羧基轉變的衍生物，如酯類或酰胺類。

鹽類可以是堿金屬（如鈉或鉀）的鹽或者是堿土金屬（如鈣或鎂）的鹽，也可以是金屬（如鋁）的鹽。還可以是銨鹽或者是有機堿，如低分子量的單、雙或三-烷基胺類，乙醇胺，氨基丁三醇，2，6-二氨基己酸，2-氨基-5-胍基戊酸或葡糖胺的鹽。

式Ⅰ酸的衍生物可以是酯類（脂肪族、芳基或者芐基酯），或者是氨基酯類（如二烷胺基烷基酯），也可以是酰胺類（如在氮原子上有適當取代的甲酰胺類）。

式Ⅰ和它的酯或酰胺衍生物的分子中，具有不對稱碳原子，就存在成對的旋光異構體。本發明還包括旋光異構體以及它們的混合物。旋光異構體能夠用具有旋光活性的堿，如番木鱉堿、辛可尼定或馬錢子堿通過離析而分離。

除Ar為二甲胺基取代的苯環外，本發明的化合物可按下述反應得到：

此處R和Ar的定義同上。

在第一步，具有一般式Ⅱ的2-烷基-5，6-二氫-4H-環戊二烯并[b]噻吩-6-羧酸被酯化，得到式Ⅲ衍生物，式Ⅲ中AlK代表低分子量的烷基，最好為甲基或乙基。該反應按通法進行，例如在酸性催化劑（如硫酸、鹽酸或對甲苯磺酸）存在下用甲醇或乙醇和式Ⅱ酸反應而得。

然后酯Ⅲ與具有一般式Ⅳ的芳酰囟反應，

此處X為囟原子，得到具有一般式Ⅴ的衍生物。該類型弗瑞德-克來福特（Friedel-crafts）反應可以在溶劑中進行，也可以不用溶劑，但最好是在路易斯（Lewis）催化劑存在下在溶劑中進行。最適合于該反應的溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯、二氯苯、二硫化碳或硝基苯。在該類型反應中，通常使用的催化劑是路易斯催化劑。常用的路易斯（Lewis）催化劑是氯化鋁、溴化鋁、氯化鈦、氯化鐵、氯化錫、氯化硼。氯化鋁是特別優先選用的催化劑。

所用試劑的量可以為化學計算量，也可以過量。用過量芳酰囟和過量催化劑是有利的。芳酰囟能過量到200%，催化劑能過量到400%。反應溫度是在室溫和所用溶劑的沸點之間。反應時間可以從1小時到12小時。根據情況，可以把催化劑加到由芳酰囟，酯Ⅲ和溶劑所組成的溶液中，也可以把芳酰囟加到由催化劑酯Ⅲ和溶劑所組成的混合物中。