[其他]頭孢烯衍生物的制備

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85106532
• 申請(qǐng)日: 1985-08-30
• 公開（公告）號(hào): CN85106532A
• 公開（公告）日: 1986-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 山田博忠;正井成一;上田伸二;奧田隆夫;加藤益弘;深澤萬左友;福村正孝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 住友制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D501/04
• 分類號(hào): C07D501/04;C07D501/18;C07D501/36;A61K31/545
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 俞輝君,戴真秀

本發(fā)明涉及新的頭孢烯衍生物，特別是如通式Ⅰ所示的頭孢烯衍生物及其鹽。

（其中R¹代表氫或甲基，R²代表羧基或酯化的羧基，n為0或1）。

在通式（Ⅰ）中R²代表酯化的羧基，例如，以通式-COOR代表的一個(gè)基團(tuán)。[其中R代表烷酰氧基烷基，烷氧羰基烷氧基或（5-烷基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基]。因此本發(fā)明中酯化的頭孢烯衍生物包括，通式如Ⅰ的羧酸烷酰氧基烷基酯，烷氧羰基烷氧基酯以及（5-烷基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基]甲基酯。上述酯中的烷酰基含2～6個(gè)碳原子，例如：乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、新戊酰基以及己酰基;烷氧基含1～6個(gè)碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和正-丁氧基;烷基含1～4個(gè)碳原子，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和仲-丁基。

上述酯的各個(gè)例子如下：烷酰氧基烷基酯的例子是：乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、異丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-丙酰氧基乙酯、1-新戊酰氧基乙酯以及1-乙酰氧基丙酯。烷氧羰基烷氧基的例子是：甲氧羰基甲氧基酯、1-甲氧羰基乙氧基酯、1-甲氧羰基丙氧基酯、乙氧羰基甲氧基酯、丙氧羰基甲氧基酯、1-乙氧羰基乙氧基酯和1-丙氧羰基乙氧基酯。（5-烷基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基）甲酯的例子是：（5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基）甲酯及（5-乙基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基）甲酯。

通式（Ⅰ）化合物，當(dāng)R²為羧基時(shí)，可形成鹽（它們也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)）。此類鹽最好是：堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽;有機(jī)胺鹽，例如三乙胺鹽、二乙醇胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、N，N-二芐基亞乙基二胺鹽，嗎啉鹽和普魯卡因鹽;以及氨基酸鹽，例如，L-精氨酸鹽和L-賴氨酸鹽。

通式Ⅰ中，7位側(cè)鏈有順、反幾何異構(gòu)，最好是7位側(cè)鏈具有下式表示的順式構(gòu)型。

近年來頭孢烯類抗生素作為感染治療藥發(fā)展相當(dāng)顯著。這類化合物現(xiàn)在已有商品問世，它們的抗菌活性高和抗菌譜廣。但這些化合物口服幾乎不吸收，所以只有畏腸外給藥才有療效。

化合物如頭孢菌素Ⅳ、頭孢三嗪、氯頭孢菌素等雖可作口服的頭孢烯抗菌素用，但其抗菌活性較弱和抗菌譜較窄，并且對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌無效。所以期望研制出一種改進(jìn)的化合物，以具有上如所述的性質(zhì)。

另一方面已在臨床使用的一些青酶素化合物（所謂前藥）是經(jīng)過將青酶素的羧基酯化來提高其口服吸性的。通常認(rèn)為，酯化的化合物在生體中的吸收是通過水解成母體羧酸而起作用。例如經(jīng)生體的血清或組織內(nèi)的酶水解。

曾嘗試對(duì)頭孢菌類化合物進(jìn)行類似的改進(jìn)，但迄今，還沒有一個(gè)化合物的口服吸收性好到可用于臨床。亦即，在青酶素化合物中，某些酯基能提高口服吸收性，而在頭孢菌素化合物中并不經(jīng)常如此。

本發(fā)明人對(duì)采用前藥來提高頭孢菌素類化合物的口服吸收性的方法進(jìn)行了廣泛研究。這些研究證實(shí)，口服給藥的吸收性完全可預(yù)測(cè)，它與所選母體化合物的性質(zhì)及結(jié)構(gòu)有很大關(guān)系。

本發(fā)明就是以這些認(rèn)識(shí)為基礎(chǔ)的。具有通式如（Ⅰ）的本發(fā)明所有化合物中，其式中之n為0，R為酯化的羧基化合物具有如類似結(jié)構(gòu)的已知化合物所沒有的良好口服吸收性和它的酯酶催化水解率。此外母體化合物其R是羧基在（這些酯化合物口服后轉(zhuǎn)變成母體化合物開始被吸收，然后起抗菌作用）在尿中的排出率高，這也是本發(fā)明化合物的特點(diǎn)之一。因此在防治細(xì)菌性感染病中這些酯是十分有價(jià)值的。

具有通式如（Ⅰ）的本發(fā)明化合物中，那些n是0，R²是羧基者其抗革蘭氏陽性和陰性菌（包括抗β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌活性）活性高。因?yàn)檫@些化合物如此有效所以可用作制備具有酯化羧基R²母體化合物的中間體。

此外，本發(fā)明化合物中的亞砜類化合物即通式中n為1者可用作為制備具有酯化羧基R母體化合物的中間體。有關(guān)這類中間體的詳情在后文中描述。

下文將敘述本發(fā)明頭孢烯化合物的制備過程。

本發(fā)明化合物可用已知的過程制備，例述如下：

過程（a）

將通式Ⅲ表示的下氨基-3-（1，2，4-噻二唑與-5-基）硫代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸衍生物