[其他]戊二酰亞胺抗焦慮及抗高血壓藥物的制備

無效

• 申請號: 85106560
• 申請日: 1985-08-31
• 公開（公告）號: CN85106560A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 海布里特·馬塞爾;吉托斯·莫里斯·沃德
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12;A61K31/44;//;22120;31920)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 俞輝君,戴真秀

本發明涉及某些戊二酰亞胺衍生物及它們作為抗焦慮和抗高血壓藥物的用途。

焦慮被認為是一種對于某些未來事件的恐懼和擔心。多數，即使不是全部，人們對適當的刺激有反應，偶爾患焦慮癥狀。在有些人中，這種對于日常生活壓力所產生的焦慮和恐懼的感覺可以產生壓倒之勢，使個別人成為社會上非生產力的一員，由于個別求治組建議優選的基本治療方式，在進行心理治療的同時，用一些化療藥物被證明是治焦慮的有用的附加措施，可使嚴重受折磨的個人重新恢復生產能力。

苯并二氮雜類化合物現被選作治療焦慮的藥物。特別是氯代二氮雜氧化物，安定及舒寧是常用的，然而，這類藥物有極大可能被濫用，特別在被治療的病人中間。再加苯并二氮雜一般有不希望有的鎮靜作用，并與其它藥物有有害的相互作用，如酒精，丁螺旋酮（Buspirone），是近來發展的非苯并二氮雜的抗焦慮藥物，據報導它大大消除了上述藥物的不希望有的特征。但是，它也有某些缺點。更特殊的是，丁螺旋酮（Buspirone），被認為作用于多巴胺受體其結果是展現多種多樣的付作用。申請者發現了新的戊二酰亞胺一類抗焦慮藥物，該藥一般沒有丁螺旋酮（Buspirone）及苯并二氮雜的付作用。

相應地，本發明是指通式Ⅰ的戊二酰亞胺衍生物，它的對映異構體，及其在藥學上可接受的酸加成鹽。

式中R₁與R₂各自獨立地代表氫，一個1到4碳的烷基，一個1到4碳的烷氧基，囟素，硝基，羥基，SO₃H，SO₂NH₂，及當R₁與R₂在一起時可在1，2或3，4一位形成稠合的苯基，當R₁與R₂相同時，它們各自代表氫，一個1到4碳的烷基，1-4碳的烷氧基，羥基或囟素基;A和B獨立地代表氧，硫或具有式-N（R）-的亞胺基其中R是氫或1-4碳的烷基;R₃是氫，1-4碳的烷基或羥乙基;n是從2到5的整數;R₄及R₅代表甲基或當它們在一起時形成環戊烷或環己烷環;

這里所用的術語“1-4碳的烷基”意思是指由1-4碳原子組成的直鏈或支鏈烷基。這里所用的1-4碳的烷基的說明例子為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基及異丁基。

同樣地，術語“1-4碳的烷氧基”是指由1-4碳形成的直鏈或支鏈烷氧基。這里所用的1-4碳的烷氧基的說明例子為甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，及異丁氧基。

術語“鹵素基團”意指氟、氯或溴原子。

“藥學上可接受的加成鹽”的詞句被擴展應用于式Ⅰ所代表的堿化合物的任何無毒的有機或無機酸的加成鹽。作為可形成適宜鹽的無機酸的例子包括：鹽酸，氫溴酸，硫酸及磷酸及酸式金屬鹽如單氫正磷酸鈉及硫酸氫鉀。形成適宜鹽的可作例子的有機酸包括單，雙及三羧酸。這些酸的例子有，如醋酸，乙二醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸及磺酸如甲基磺酸，2-羥乙基磺酸。可形成或單酸或雙酸鹽，這樣的鹽可以水合形式或真正無水形式存在。一般地說，這些化合物酸加成的鹽為結晶物質，它們溶于水或各種親水有機溶劑中，它們與其游離堿相比，一般顯示較高的熔點及增加化學穩定性。

本發明中優選的化合物為式Ⅰ的那些化合物，其中A及B為氧。其他優選的化合物為式Ⅰ的那些化合物，其中R₃是氫，或式Ⅰ化合物其中n代表整數4，或式Ⅰ化合物其中R₄及R₅代表甲基或當其在一起形成環戊烷環。

另一組優選的化合物為式Ⅰ的那些化合物，其中A及B獨立地為氧或具有式-N（R₆）-的亞胺基，其中R₆是氫或1-4碳的烷基。

尚有另一些優選的化合物為那些，其中R₁及R₂在一起形成稠合苯環，稠合到式Ⅰ中末端苯環上標示的1，2-或3，4-位;A及B是氧及R₃代表氫。