[其他]由6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸改造為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法

無效

• 申請號: 85106603
• 申請日: 1985-08-31
• 公開（公告）號: CN85106603A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 穆爾
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D311/22
• 分類號: C07D311/22
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南,李雒英

糖尿病是一種代謝無序的疾病，它使得很大百分比的人口為之苦惱。其特征是減低了碳水化合物的利用，引致血糖過多，導致糖尿及聚脲，引起口渴、饑餓、消瘦，直至最后的糖尿病性昏迷。雖然糖尿病短期性有害影響，如糖尿病性昏迷，通常都能用口服低血糖劑或胰島素所控制，但在很多糖尿病癥里，會出現長期性并發癥，特別是神經病和眼睛的毛病，如視網膜和白內障的形成。

一個控制糖尿病是期性并發癥的方法是用一種醛糖還厚酶的抑制劑處理，以阻礙葡萄糖還原為山梨糖醇。一種用來控制糖尿并發癥的醛酶還原酶抑制劑是山梨糖偶酰，這化合物有以下的分子結構式：

所以山梨糖偶酰是6-氟代-螺〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮的旋光對映體之一，明確地，它是6-氟代-螺〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮的右旋異構體，根據“Cahn-Ingold-Prelog”系統指定的絕對構型，它有個（S）-構型在它不對稱的中心上〔薩金斯（Sarges），美國專利4，130，714號〕。

制備山梨糖偶酰的關鍵原料是二環的酮：6-氟代苯并二氫吡喃喃-4-酮（Ⅱ）。在一種生產山梨偶酰的方法里，6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮經過數步轉化為外消旋（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸（Ⅲ），從這可以得到想要的異構體（S）-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸（Ⅳ），方法是用旋光性胺拆開外消旋混合物，然后用冰醋酸環化為山梨糖偶?！睬?amp;穆爾（Cue????&????Moore），美國專利4，435，578號，參照圖解Ⅰ〕。

不過，將外消旋脲基酸（Ⅲ）拆開會產生副產物（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸（Ⅴ）。即是在C-4位擁有錯誤的立體化學結構的異構體，因而不能環化為山梨糖偶酰。該（R）-脲基酸（Ⅴ）能夠從拆開外消旋混合物時恢復，實際上，它通常為不同數量的（RS）-脲基酸（Ⅲ）所污染。

相應地，本發明的目的是提供一個將（R）-脲基酸（Ⅴ）和其與（RS）-脲基酸（Ⅲ）的混合物用金屬高錳酸鹽氧化為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法，已改造出的苯并二氫吡喃-4-酮（Ⅱ）可以再轉化為外消旋的脲基酸（Ⅲ），因而生產附加的山梨糖偶酯，（R）-脲基酸（Ⅴ）的再循環技巧避免了山梨糖偶酰合成時的經濟損失及廢物處理的難題，因此大大提高了總的合成效率。

圖解Ⅰ

一種由（R）-脲酸（Ⅴ）或它與其外消旋對應物的混合物改造為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法，曾經在美國專利4，431，828號里記述過。不過，本發明的方法擁有先前的改造方法所沒有的優點。本方法包括容易實施的單一氧化步驟，直接操作于脲基酸，能夠生產出純的苯并二氫吡喃-4-酮（Ⅱ），先前的方法在氧化之前先要進行水解，而生產出來的苯并二氫吡喃-4-酮（Ⅱ）包含了4-氯代亞氨基的污染物，須要用氫化作用來除去。

這發明提供了一個由（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸（Ⅴ）或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸（Ⅴ和Ⅲ）的混合物改造為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法，該方法包括將所述（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氫吡喃的混合物與金屬高錳酸鹽在含水的或部份含水溶劑中作用，溫度在10-70℃PH為3-7，即：

本發明能夠采用堿金屬及堿土金屬高錳酸鹽，不過較好的試劑是高錳酸鉀，本方法中最好是用0.7至2.0摩爾當量，特別是1.0至1.2摩爾當量在水和乙酸混合液里的高錳酸鉀。

本發明提供了一個將（R）-脲基酸（Ⅴ）或（R）-脲基酸（Ⅴ）和其相應的外消旋物Ⅲ的混合物用高錳酸鹽氧化為6-氟代苯并二氫吡喃-4-酮的方法，不論脲基酸作用物的來源，當采用（R）-和（RS）-脲基酸混合物，更不論（R）-和（RS）-作用物的比率。