[其他]新頭孢菌素化合物的制備方法

無效

• 申請號: 85106733
• 申請日: 1985-09-06
• 公開（公告）號: CN85106733A
• 公開（公告）日: 1987-01-14
• 發明（設計）人: 渥美國夫;坂上健司;山本雄一;吉田隆;西端健;近藤信一;深津俊三
• 申請（專利權）人: 明治制果株式會社;三橋進
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/22;C07D501/24;A61K31/545
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

本發明涉及可作為抗菌素的新的頭孢菌素化合物及其可作藥物的鹽和酯。更具體的講，本發明涉及的頭孢菌素化合物（順式異構體），在頭孢烯核的7位具有-2-（取代亞氨基）-2-（2-氨基噻唑基）-乙酰基支鏈，及在其3位具有-β-取代乙烯基支鏈。本發明也涉及以新的頭孢菌素化合物作為有效成份的藥物組合物。本發明此外還涉及生產新的頭孢菌素化合物的方法。

作為日本專利申請（早期公開）“Ko????Kai”No.12????4790/80，No.122383/81和英國專利申請（早期公開）No.212890A對與本發明頭孢菌素化合物密切相關的一些-β-內酰胺進行過報道。相似于本發明的頭孢菌素化合物，上述早期公開的日本專利申請所提道的，這些已知的頭孢菌素化合物具有-β-取代乙烯基，它作為頭孢烯核3位的支鏈。然而，本發明的新的頭孢菌素化合物，在頭孢烯核3位的β-取代乙烯基基團的β-位所生成的取代物，不同于上述已知的頭孢菌素化合物。

頭孢菌素型抗生素對各種革蘭氏陽性和陰性菌的強有效性是已知的。不同種類的半一合成頭孢菌素化合物已有商業應用，并已用于臨床治療各種傳染病。但在這些半一合成頭孢菌素化合物中，僅有很少的一部分對治療假單胞菌屬和變形桿菌屬的菌株是有效的。這些已知的頭孢菌素化合物也可通過某些抗應變菌而產生的β-丙胺酸酶來降解，它們僅對某些具有細菌感染的臨床治療指標產生很差的活性（見N.E威克“頭孢菌素和盤尼西林的化學及生物學”E.H.氟林主編，大學出版社，紐約，N.Y1972年版，第11章）。

我們本發明者，已成功的制備出了新的化合物，即下述通式（Ⅰ）所示的頭孢菌素化合物同時我們已發現上述的頭孢菌素化合物顯示出寬范圍的抗菌活性，這些新的化合物不僅對各種革蘭氏陰性細菌有療效而且也對某些抗應變有效。我們已完成了本發明。

本發明首先提供一種通式（Ⅰ）所示的新的頭孢菌素化合物：

其中R¹是一氨基或是一被保護了的氨基;R²是一低級烷基，一羧甲基或一被保護了的羧甲基;R³是一氫原子，一生成鹽的陽離子或一羧基保護基團;A是一取代的或未取代的苯基，一取代或未取代的呋喃基，一未取代的或取代的噻唑基或一未取代的或取代的3-低級-烷基-及該頭孢菌素化合物可作為藥物的鹽或酯。

本發明通式（Ⅰ）所示的頭孢菌素化合物包括兩種異構體，即（E）一異構體（反式異構體）和（Z）-異構體（順式異構體），這是以連接到在頭孢烯核3位的，β-取代乙烯基的乙烯雙鍵上的取代基和氫原子的相對位置來定的。因此本發明的頭孢菌素化合物包括（E）-異構體，（Z）-異構體及其混合物。本發明的頭孢菌素化合物的（Z）-異構體是基團A和頭孢烯組成部分以“順”-位連接在通式（Ⅰ）所示的3位的乙烯基基團的乙烯基雙鍵上。頭孢菌素化合物的（E）-異構體是基團A和頭孢烯組成部分以“反-”位連接在頭孢烯核3位的乙烯基乙烯雙鍵上。用在說明書中的一些名詞具有如下定義：

“低級”指的是烷基或烷氧基或鏈烷酰基，除非特別指出，僅具有1個到6個碳原子。氨基保護基，如氨基保護基在由R¹所代表的保護了的氨基基團中，可包括一通常可很容易通過酸解而除去的氨基保護基團，例如，一烷氧羰基基團如叔一丁氧基羰基基團;一酰基基團，如甲酰基基團和一氯乙酰基基團;和一三苯甲基基團。R²所代表的“保護了的羧甲基基團”是，羧甲基基團中的羧基已通過與低級烷基基團酯化而得到保護，這些低級烷基基團可以是例如，甲基，乙基，丙基，正-丁基和叔丁基或一芳基基團如苯基或一芳烷基基團，如芐基。

R³所代表的生成鹽的陽離子是一般的金屬陽離子，可以是矸金屬陽離子，堿土金屬陽離子或氨。優先選用鈉陽離子。R³所代表的羧基保護基是一般用于頭孢菌素的羧基保護基，可以是一芳基基團，一低級烷基基團，一低級烷氧基甲基基團，一低級烷硫基甲基基團和一低級鏈烷酰氧基甲基基團及其類似基團。R³基團也可是一代謝不穩定的基團，在活體內該基團可很容易地水解和裂解，其可以包括，例如，一低級烷氧羰基烷基基團，一低級-烷基-羰氧烷基基團，一取代的或未取代的（2-氧-1，3-二氧雜環戊二烯-4-基）甲基基團及其類似基團。

A所代表的未取代的或取代的苯基基團，包括苯基;具有低級烷基取代基的苯基基團，例如，對-甲苯基;囟代苯基基團，如鄰一氟苯基，和一低級烷氧苯基基團，如對一茴香基。