[其他]雜環衍生物的制備工藝

無效

• 申請號: 85107087
• 申請日: 1985-09-23
• 公開（公告）號: CN85107087A
• 公開（公告）日: 1986-12-31
• 發明（設計）人: 克勞迪奧·塞梅拉羅;迪諾·米凱利;達尼埃萊·皮耶拉喬尼;喬瓦尼·加維拉吉;阿倫·戴維·博思威克
• 申請（專利權）人: 格拉克索公司意大利分公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/435;//;21182)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 陶令靄

本發明敘述了能影響穿透細胞膜進入心臟細胞和平滑肌細胞的鈣離子量的新型雜環衍生物。敘述其制備工藝、含有此類衍生物的醫藥制劑以及它們在治療方面的應用。

細胞內鈣離子對控制心臟和平滑肌收縮系統所起的作用，是眾所周知的。此外，已確認凡能阻止或減少穿過細胞膜進入心臟及平滑肌收縮系統細胞組織中的鈣離子的量，從而限制細胞內鈣離子濃度的化合物皆可用于治療心血管疾病。

我們現已發現一組新的化合物。它們可限制穿過細胞膜進入細胞的鈣離子量，從而減少細胞內鈣離子的濃度，因此可用于治療心血管疾病，比如高血壓、心絞痛、心肌缺血、充血性的心力衰竭以及腦血管及其周圍組織的疾病。

為此，本發明提供了其結構通式由（Ⅰ）所表示的化合物：

式中：

R₁和R₄代表C₁-C₄中的任一烷基;

R₂和R₃代表可被一氧原子隔斷的C₁-C₆中的任一直鏈或支鏈烷基鏈;

R₅代表一個C₁-C₁₃直鏈或支鏈烷基，或一個可被C₁-C₃烷基取代基所取代的C₅-C₈環烷基;

結構式（Ⅰ）描述的化合物能夠以若干種異構體和/或對映體的形式存在。本發明包括了所有這些異構體、對映體以及它們的混合物。在具有結構式（Ⅰ）的化合物中，-CH＝CHCO₂R₅基團能以順式（Z）構型或者反式（E）構型存在。本發明包括了這兩種異構體以及它們的混合物。

在含有合適的R₂與R₃基團的實例中，R₂與R₃代表任意C₁-C₄中的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、異丙基、異丁基和叔丁基;或者是被C₁-C₃烷氧基（如：甲氧基或丙氧基）所取代的C₁-C₄烷基（如：甲基、乙基或正丙基）。

當R₅基團代表的是C₁-C₁₃的烷基時，那么它可以包括諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、2，6-二甲基-4-庚基、辛基和十三烷基。如果R₅代表一環烷基，那么它一般是代表環戊基、環己基和環庚基。上述環烷基可以被C₁-C₃烷基（如甲基）所取代。

在結構式（Ⅰ）所表示的化合物中，其

-CH＝CH-CO₂R₅基團是以反式（E）構型存在的那些化合物性能較佳。

R₁與R₄基團中，較好的是乙基，尤其以甲基為佳。

R₂和R₃最好是C₁-C₄中的任一烷基;例如甲基、乙基、異丙基或異丁基;或者是被C₁-C₃烷氧基（如甲氧基或丙氧基）所取代的乙基。

R₅最好是C₃-C₉的直鏈或支鏈烷基，例如異丙基、叔丁基、2，6-二甲基-4-庚基或辛基，或者是C₅-C₇的環烷基，例如可以被甲基所取代的環戊基或環己基。

本發明特別推薦的一類化合物是其結構式（Ⅰ）中，R₁和R₄為甲基，R₂和R₃分別代表甲基、乙基、異丙基、異丁基、丙氧基乙基或甲氧基乙基，而R₅代表C₃-C₉的烷基，尤其是異丙基、叔丁基、2，6-二甲基-4-庚基或辛基為宜或者是可以被一甲基取代的環己基。

在上述特別推薦的化合物中，R₅為叔丁基的那些化合物受到特殊的重視。