[其他]氧雜蒽酮衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 85107319
• 申請日: 1985-09-30
• 公開（公告）號: CN85107319A
• 公開（公告）日: 1987-04-08
• 發明（設計）人: 古賀弘;森陸司;段孝;秋間通丘
• 申請（專利權）人: 中外制藥株式會社
• 主分類號: C07D313/86
• 分類號: C07D313/86;A61K31/35
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德駿,唐躍

本發明涉及通式Ⅰ的氧雜蒽酮衍生物的制備方法：

（其中W，X，Y和Z可以相同也可以不同，代表氫原子，囟原子或具有1至4個碳原子的低級烷基基團;A是氫原子，或與X或Y結合生成環狀結構的亞甲基鏈;B是羥甲基基團，具有1-4個碳原子的低級烷氧羰基基團，或羧基基團，當X，Y和E各是氫原子，同時A是氫原子，B是羧基基團或低級烷氧羰基基團時，W不可是氫原子或7-位甲基基團），及其無毒鹽（B是羧基基團時）。

本發明通式（Ⅰ）的化合物可作為具有促尿酸尿活性的利尿劑也可用于治療浮腫或高血壓。

相似于本發明化合物的具有促尿酸尿活性的已知利尿劑是以噻吩酸為典型代表的苯氧乙酸類（美國專利3758506）。

一般的利尿降壓制劑在作為藥物時首先都用來治療高血壓，但作為付反應它們很容易引起尿酸血癥。此外，高尿酸血癥經常會加劇高血壓，而人們認為大部分高尿酸血癥是由于尿酸排泄的紊亂而引起的。在此情況下，藥學領域急于發展具有促尿酸尿活性的利尿劑。如上所述，已知的噻吩酸是具有促尿酸尿活性的一種可能的利尿劑，但其尚未商品化，這是由于作為付作用，它很可能會引起肝病。

進行了不同的研究來克服上述缺點，我們已發現通式（Ⅰ）的氧雜蒽酮衍生物具有促尿酸尿活性又具有利尿活性，并且對肝的付作用很小。根據這一發現，我們完成了本發明。

根據本發明，通式（Ⅰ）的氧雜蒽酮衍生物具體地可分為通式（Ⅱ）的化合物和通式（Ⅲ）的呋喃并氧雜蒽酮（furoxanthones）化合物。

（在（Ⅱ）中，W，X，Y，Z和B的定義同通式（Ⅰ），當X，Y，Z各是一個氫原子，B是羧基基團或是低級烷氧羰基基團時則W不可是氫原子和7-位甲基基團）;

（其中W，X，Y和B如上所定義）。

在通式（Ⅰ），（Ⅱ）和（Ⅲ）的氧雜蒽衍生物中，鹵原子是氟，氯，溴或碘，低級烷基基團是具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。當B是羧基基團時，衍生物可與堿生成鹽。這些鹽可以是堿金屬，堿土金屬鹽，取代或未取代的胺鹽。這些鹽具體的實例是鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽，低級烷基胺鹽和乙醇胺鹽。可用通常的方法很容易地制得這些鹽。

本發明通式（Ⅰ）的化合物是新化合物。可用通式（Ⅳ）的化合物與通式L-CH₂-B的化合物反應來制備通式（Ⅱ）的化合物

（在式Ⅳ中W，X，Y和Z如上述所定義，在式1-c H₂-B中，B如上所定義，L是囟原子，羥基基團或作為離去基團的酰氧基團）。

優先選用在惰性溶劑中，在堿存在下進行反應。惰性溶劑的實例包括：醚、醇、烴、芳香烴，水，質子惰性的極性溶劑有N，N-二甲基甲酰胺，和二甲基亞砜。堿的實例是堿金屬的氫化物，堿金屬的醇鹽，堿金屬的氫氧化物，和堿金屬的碳酸鹽及有機堿。更具體的實例包括氫化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀和三乙基胺。反應溫度選用自0℃至150℃。

通式（Ⅱ）的氧雜蒽酮衍生物（其中B是羧基基團）也可用相應的化合物（其中B是低級烷氧羰基基團）以一般的方法來制備，例如以堿性氫氧化物水解的方法來制備。

本發明通式（Ⅱ）的呋喃并氧雜蒽酮衍生物具體的實例是：5-氧-5H-呋喃并[3，2-b]氧雜蒽酮和6-氧-6H-呋喃并[2，3-C]氧雜蒽酮。下式所代表的通式（Ⅲa）化合物屬于本發明化合物。

（其中X，Y和W如上所定義），它們可通過酸與通式（Ⅴ）的化合物反

（其中X，Y和W的定義同上，只要羥基和2-丙烯基在其連位被取代。

將通式（Ⅲa）的化合物，得到本發明范圍的通式（Ⅲb）的化合物：

（其中X，Y和W的定義同上）。

通式（Ⅲ）的化合物（其中B是低級烷氧羰基基團）可用一般的方法，通過酯化通式（Ⅲb）的化合物來制備。在惰性溶劑，例如醚或烴中來進行反應。反應溫度可適當地從0℃～250℃之間來選擇。在由通式（Ⅴ）化合物制備通式（Ⅲa）化合物的過程中，所用的有機過酸是過乙酸，過苯酸，間-氯苯甲酸。可以采用通常的方法將通式（Ⅲa）的化合物氫化而轉化成通式（Ⅲb）的化合物，例如使用錳，鉻等等的氧化物。可將相應的2-丙烯基芳醚進行克萊森重排來制備通式（Ⅴ）的化合物。

化合物的藥理活性

本發明化合物利尿和促尿酸尿活性由下列試驗予以證明。

方法：