[其他]2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二氫溴化物的制備方法

無效

• 申請號: 85107520
• 申請日: 1985-10-10
• 公開（公告）號: CN85107520A
• 公開（公告）日: 1986-07-23
• 發明（設計）人: 小伯克利·溫德爾·丘
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/425;//;27738;23364)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發明指出了一種2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氫溴化鹽及在單一釜中由2-甲基-4（或5）-乙酰咪唑來制備該鹽的一種高產方法，這種2-甲基-4（或5）-乙酰咪唑化合物以前叫做1-（2-甲基-4-咪唑基）乙烯酮，實質上有下面兩種相當的互變異構的形式：

2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（或一種藥物上可接受的鹽）是一種強有力的組胺H₂的對抗劑，用于治療胃酸過多和胃潰瘍（拉馬地那（Lamattina）和利皮塞克（Lipinski）的美國專利第4，374，843號）。

在此以前，2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑以藥物上可接受鹽（其中可能包含該二氫溴化物鹽）的形式被一般的公開過，但其已明確地被稱為它的一氫溴化物鹽，（見上面報道的LaMattna和Lipinski）并且一般地以非晶體形式離析。目前臨床上使用的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑是二氫氯化物鹽的形式。該鹽是該晶狀的二氫溴化物鹽經過游離堿來制備。在此以前，2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑是用2-甲基-5-乙酰咪唑通過獨立的溴化作用和環化作用步驟來制備（即所說的一氫溴化物鹽），總產率為40%（有影響的步驟產率為51%和79%）。

使人驚奇的是經由一個釜這樣的裝置完成溴化作用和環化作用步驟（也就是溴乙酰基化合物中間體沒有離析）并且（在環化作用步驟的末端）至少有2當量的氫溴酸（HBr）存在，我們已經能夠以大約兩倍于上述總產量把2-甲基-4-乙酰咪唑轉變成2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氫溴化物，而且二氫溴化物是高度結晶并特別純凈，最適合于臨床應用，或用于轉換成同樣純度的堿，二氫氯化物或其它替換鹽形式。

這樣，本發明包括結晶的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氫溴化物本身和其制備方法：（a）在至少有一摩爾當量的氫溴酸存在下，在惰性反應溶劑〔較好的惰性反應溶劑或是乙酸或是過量的濃縮水溶液形成的氫溴酸（如：48%的HBr）〕中用足夠一摩爾當量的溴與2-甲基-4-乙酰咪唑進行溴化作用，優先選用的溫度為30-90℃（最佳溫度為40～80℃）;（b）不用離析，將在結果淤漿或溶液中的2-甲基-4-（溴乙酰基）咪唑在惰性反應溶劑（最好是乙酸或氫溴酸（HBr）水溶液與乙醇的混合液）中與足夠一當量的N-米硫脲反應，優先選用的溫度為35-100℃（最佳溫度為45-90℃）;和（c）按標準方法離析產物晶體二氫溴化物鹽。

按照本發明，具有化學式（Ⅰ）的2-甲基-4-乙酰咪唑，在不進行具有化學式（Ⅱ）的2-甲基-4-（溴乙酰基）咪唑中間體的離析的情況下，可以容易地轉變成高產量的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑，其化學式為（Ⅲ），以其結晶的二氫溴化物鹽的形式且很高的總產量離析出來，并具有高純度和極好的穩定性。

在該單一釜中的溴化一環化反應方法，溴化反應步驟是在至少有一當量的氫溴酸（HBr）（通常是濃的氫溴酸，如：48%HBr）存在下，在惰性反應溶劑中用化學式（Ⅰ）的化合物與足夠一當量的溴（Br₂）反應完成的，較好的是酸性溶劑，最優先選用的溶劑不是乙酸就是過量的濃氫溴酸溶液。溫度不是臨界的，但優先選用的溫度范圍是30-90℃，高溫足以達到在適當的時間內完成溴化反應，低溫足以使副產物的形成趨于最小值。最佳反應溫度范圍是40-80℃。

在本文中使用的短語“惰性反應溶劑”（reactian-inert????soluent）指的是對反應物、試劑、中間體、或產品沒有較大地相互影響，但在一定程度上惰性反應溶劑大大地減少預期產物的產量。

該單一釜方法的第二步，用大體上一摩爾當量的N-米硫脲在相同的惰性溶劑或在和第二種惰性反應溶劑（如低級鏈烷醇，最好是乙醇）化合的惰性反應溶劑中與溴化反應混合物（如果需要，則將溶劑部分汽提）化合來完成。此外，溫度仍然不是臨界的，而上面敘述的溴化反應步驟，優先選用的溫度范圍是35-100℃，最佳溫度范圍是45-90℃。例如，當氫溴酸和乙醇作為共溶劑時，反應混合物在回流溫度下使完成環化步驟。

用過濾、離心過濾和/或傾析的標準方法從反應溶液中分離結晶的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氫溴化物。如果需要，可以在離析前將反應混合物部分地汽提，冷卻和/或加熱浸提。

本發明用下面的實施例來例證說明。然而，本發明沒有限定這些實施例的特殊細節這一點應該清楚。

實施例1