[其他]改進的抗炎藥物配方的制備方法

無效

• 申請號: 85107521
• 申請日: 1985-10-10
• 公開（公告）號: CN85107521A
• 公開（公告）日: 1986-08-06
• 發明（設計）人: 約翰·勞倫斯·拉馬蒂納
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: A61K31/535
• 分類號: A61K31/535;//;31425)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本申請是共同未決的美國申請（系統號659，752，申請日期1984年10月11日）的延續部分。

本發明是關于改進的抗炎藥物配方和應用非甾族抗炎藥〔（如消炎痛或奧昔康（Oxicam）如吡羅昔康（Piroxicam）、舒多昔康（Sudoxicam）、泰樂昔康（tenoxicam）、伊索昔康（isoxicam）;這里或本文別處應用的未注冊名稱來自藥名辭典（USAN和USP Dictionaryof Drug Names，1961～1981，Griffiths等編輯，U.S.Pharmacopeial Conven-tion Inc.出版，1984）〕與組胺-H²拮抗劑復方治療炎癥的方法，組胺-H²拮抗劑是從一組2-胍基-4-（4-咪唑基）噻唑、2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑、2-（N-芐基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑、2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基-噻唑和2-胍基-4-〔2-（己氨基）-4-咪唑基〕-噻唑中挑選的。

對胃腸的刺激性，是非甾族抗炎藥常有的副作用，僅程度不同，有時甚至形成潰瘍（已知的非甾族抗炎藥的基本總結見Goldenleng美國專利4，447，443）。在許多病例中，由于需要應用非甾族抗炎藥物治療的個體對這種刺激性或潰瘍很敏感，所以他們就不能享用這些抗炎藥。所述抗炎藥和H₂-拮抗劑（它們是抗胃酸分泌劑，并具有細胞保護作用）的復方提供了所希望的抗炎藥物治療，而能防止或改善上述的胃腸刺激性和潰瘍。此外，在某些病例中，用該復方藥物治療類風濕關節炎，可以提高治療的效果。

為此，以前曾用其它的組胺-H₂拮抗劑（抑制胃液分泌）如雷尼替丁（ranitidine）、西咪替丁（cimetidine）和1-甲基-5-〔〔3-〔3-（1-哌啶子基甲基）苯氧基〕-丙氨基〕-1H-1，2，4-三唑-3-甲醇與消炎痛、吡羅昔康以及其它的抗炎藥并用。參見U.K.專利申請2，105，193和2，105，558和Lovelace，美國專利4，230，717近來，組氨酸脫羧酶抑制劑-α-氟甲基組氨酸（Kollonitsch等，美國專利4，325，961）被認為與非甾族抗炎藥物具有協同抗炎作用，特別和消炎痛并用時協同作用更為顯著（Goldenberg，U.S.Patent 4，447，443）。沒有討論該復方產生潰瘍（Wlcerogenicity）的問題。

單獨應用2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑治療類風濕關節炎是Larson：美國專利申請（系統號659，750，申請日期1984，10，11）的內容，和本申請前一部分的內容是一致的。應用改進的、具有抗炎作用的吡羅昔康鹽類和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑是Lombardino：美國專利申請（系統號659，733，申請日期1984，10，11）的主題。

在本發明中應用的抗炎藥都是已知的。例如在默克索引（The????Merch????index）第十版（1983年）就有關于消炎痛（No.4852）、伊索昔康（No.5085）、吡羅昔康（No.7378）和泰樂昔康（No.8980）的記載。美國專利3，591，584;3，787，324;3，822，258;3，892，740;和4，434，164揭示了奧昔康類化合物的制備方法以及用作抗炎藥物的情況。

本發明的組胺-H₂拮抗劑也是已知的（見美國專利4，435，396和4，374，843），2-（N-芐基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑是共同未決的美國申請（Reiter，系統號605，510，申請日期1984，4，30）的主題，其題目為“抗潰瘍藥物-2-（N-取代胍基）-4-雜芳基噻唑”。下文詳述上述的N-芐基的N-戊基胍基化合物的制備方法和用作抗潰瘍藥物和/或用作抗胃液分泌藥物的情況。下文還詳述制備2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和它的某些鹽的改進方法，但它沒有申請權項。