[其他]注射用青蒿酯的制備方法

無效

• 申請號: 85108105
• 申請日: 1985-10-17
• 公開（公告）號: CN85108105A
• 公開（公告）日: 1987-04-22
• 發明（設計）人: 王大林;季志平;盛坤賢;陳日南
• 申請（專利權）人: 國家醫藥管理局上海醫藥工業研究院
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K9/08
• 代理公司: 上海市專利律師事務所
• 代理人: 王巍,宋文明

本發明屬抗瘧藥注射用青蒿酯的制備。

自本世紀六十年代以來瘧原蟲對現用氯喹等抗瘧藥產生了抗藥性，控制瘧疾流行日益困難，研究新型能治療抗氯喹惡性瘧的新藥成為世界抗瘧藥研究的主要任務。

七十年代初，我國中醫研究院中藥研究所等單位協作研究從菊科植物黃花蒿（Artemisia????annua????L.）中提取到抗瘧有效成份青蒿素（Artemisinine）搞清化學結構，然后進行大量藥理研究，說明它具有抗瘧效果好、吸收快、分布廣、排泄快、無積蓄等特點，后經大量臨床證實療效可靠，但存在一定復發率，引起國內外重視。隨后有關單位協作組又發現多種衍生物如還原青蒿素（Dihydro-Artemisinine），蒿甲醚（Artemether），青蒿酯（Artesunate）等衍生物比青蒿素療效更高，蒿甲醚易溶于油，青蒿酯鈉鹽易溶于水，做成注射劑更能發揮速效的優點，有利于搶救惡性瘧發作。桂林制藥廠等單位自1977年制成青蒿酯并經藥理、毒理及臨床試驗后于1980年在桂林由廣西區科委、化工局、衛生局主持通過鑒定一致認為青蒿酯鈉注射劑應用方便、見效迅速、毒付作用低。

1982年我國成立青蒿素科研指導委員會與世界衛生組織瘧疾化療組協作開發，選擇青蒿酯鈉注射劑作為優先開發項目，因為在致畸試驗中發現青蒿素類藥物有吸收胎，靜脈注射作為搶救藥易被接受，故優先考慮。

現有的青蒿酯鈉注射液是利用氫氧化鈉溶液中和青蒿酯而成，存在嚴重質量問題，因為（1）青蒿酯在鹼性溶液中易水解，當用氫氧化鈉中和時總有局部偏鹼的可能，會引起產品水解，導致水溶液澄明度不好。（2）中和成鈉鹽，不能分離得結晶而成為混和物，存在不少雜質。（3）水溶液冷凍干燥品極易受潮。在灌封時需要一定時間，由于每支安瓿開口時間不同吸濕不同而含水份不同，結果水解速度不同，穩定性很差很不一致，同一批號放置幾個月后，有的安瓿加水溶解即不澄明，不能使用，因而無法投產。

為此，我們著手研究解決該產品穩定性，且同時保持療效及使用方便，并要能符合一定的質量標準。

本發明為利用青蒿酯游離酸微晶化，用時加鹼化劑為溶媒溶解而成注射液。

由于青蒿酯為疏水性化合物一般結晶大小在150μ以上，加鹼化劑振搖5分鐘以上部分溶解且溶解很慢，難以實用。為此，必須使之微晶化，但微晶過細過濾困難，且表面積增大，穩定性不好經微晶粒度與溶解速度關系的研究，我們認為微晶粒度應在10-125μ間，在重結晶過程需加一定量的表面活性劑，否則少量結晶粘結成塊溶解度小，不經分離會帶來注射液澄明度問題，結晶時的溶液濃度，稀釋液量，溶液溫度及攪拌速度等因素都會影響結晶的粒度，都要加以控制，鹼化劑以5%NaHCO₃為宜。如此制成的注射用青蒿酯無菌分裝，經37℃保溫加速三個月含量無明顯下降，澄明度良好，室溫使用期可達二年。

目前，國外報導的抗瘧新藥中最有前途的為甲氟喹正在臨床試驗，對抗氯喹瘧原蟲株有殺滅作用，但易產生抗藥性且成本較青蒿酯高得多。

實例一

取青蒿酯原料1公斤加95%乙醇8倍量，攪拌溶解，無菌過濾，濾液加入近20℃的等量無菌蒸餾水中，攪勻，再將此液傾入72升蒸餾水中，邊加邊攪，待溶液變清放置半小時，過100自篩再經垂熔漏斗過濾，結晶用蒸餾水洗一次，抽干，真空干燥至干，一般得率90%。

實例二

取青蒿酯原料1公斤加7倍量95%乙醇，攪拌使溶，再加入10%聚氧乙烯（40）硬脂酸酯的95%醇溶液1升，混勻，無菌過濾，濾液加入無菌蒸餾水5升混勻，再將此液傾入67升25℃的無菌蒸餾水中，開攪拌器，加完待溶液變清，放置半小時，經垂熔漏斗過濾，抽干，再用約10倍量蒸餾水洗滌多次，抽干，真空干燥至干，一般得率94%。

實例三

取青蒿酯原料1公斤加95%乙醇7倍量，攪拌溶解，再加入10%吐溫80的95%。溶液1升，混勻，無菌過濾，濾液加入無菌蒸餾水5升，混勻，再將此液傾入67升25℃的無菌蒸餾水中，開攪拌器，加完后待溶液變清，放置半小時，經垂熔漏斗過濾，抽干，再用約10倍量蒸餾水洗滌多次，抽干，真空干燥至干，一般得率94%。