[其他]新9-氯-1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 85108458
• 申請日: 1985-11-13
• 公開（公告）號: CN85108458B
• 公開（公告）日: 1988-05-25
• 發明（設計）人: 武田幹男;大石篤郎;中島宏道;長尾拓
• 申請（專利權）人: 田道制藥株式會社
• 主分類號: C07D281/10
• 分類號: C07D281/10;A61K31/55
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 楊國勝

本發明是關于新的9-氯-1，5-苯并硫雜吖庚因（9-Chloro-1，5-benzothiazepine）衍生物及其制備方法。更具體地說，它是涉及下列化學式的一種化合物，

（Ⅰ）

式中R¹是H或低烷酰基（Loweralkanoyl），R²和R³中的每一個是低烷基或它的藥物上可接受的酸式加成鹽。

美國專利第3，562，257號揭示了各種苯并硫雜吖庚因衍生物其中包括7-氯-1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物，如2-（4-甲氧苯基）-3-羥基（或乙酰氧基）-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）-酮。上述的美國專利揭示這些苯并硫雜吖庚因衍生物顯示出抗抑郁的安神的或冠狀血管舒張的活性。

作為各種研究的結果，目前我們已經證明本發明的化合物（Ⅰ）或它的藥物上可接受酸式加成鹽可用作為一種降血壓劑或大腦的或冠狀的血管舒張劑。本發明的化合物（Ⅰ）的基本特征在于它具有一種有效的降低血壓的活性。例如當（+）-順式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）-酮的氫氯化物以每公斤30毫克的劑量給原發性高血壓的大鼠口服時，在服用本試驗的化合物1小時或4小時以后，原發性高血壓的大鼠的血壓降低了大約74毫米汞柱或54毫米汞柱。

本發明的化合物（Ⅰ）也顯示出一種有效的大腦的或冠狀的血管舒張效應。例如當把（+）-順式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）-酮的氫氯化合物和（+）-順式-2-（4-甲氧苯基）-3-羥基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）-酮的高氯酸鹽，給已麻醉的狗進行動脈內注射時，狗的椎骨的動脈的血流量顯著增加。本發明化合物的大腦的血管舒張活性比罌粟堿的舒張活性約大15～22倍，比（±）-順式-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）-酮的氫氯化物大3倍。另一方面，當通過蘭根道爾夫法對隔離的豚鼠心臟的冠狀的血管舒張活性進行估計時，（+）-順式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）-酮的氫氯化物的上述活性比罌粟堿的活性大約強10倍。

此外，本發明的化合物（Ⅰ）的特征在于它與（±）-順式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）-酮相比較，具有持續較長的治療效應（例如：持繼較長的降血壓活性和持續較長的大腦的或冠狀的血管舒張活性）。

此外，本發明的化合物（Ⅰ）具有有效的抑制血小板凝集作用的活性，并且表明無副作用（例如對中樞神經系統無副作用），同時，表明其毒性較低。例如當給小鼠口服（+）-順式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）-酮的氫氯化物時，它的急性毒性（50%致死量）大約為1，000毫克/公斤（體重）。

本發明的化合物中代表性例子包括：化學式（Ⅰ）的那些化合物，其中R¹是氫或2～5個的低烷酰基（Loweralkanoyl），如乙酰基，丙酰基、丁酰基或戊酰基，以及R²及R³中的每一個是1～4碳原子的低烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。在本發明的化合物之中，最佳的一種亞類是化學式（Ⅰ）中R¹為H或乙酰基，R²和R³中的每一個為甲基的那些化合物。

由于其中含有兩個不對稱碳原子，本發明的化合物（Ⅰ）能夠以兩種立體異構體（如順式和反式異構體）或四種旋光異構體（如，（+）-順式、（-）-順式、（+）-反式和（-）-反式異構體）的形式存在，故此所有的這些旋光異構體或它們的混合物都包括在本發明的范圍內。在上述的這些異構體中，化合物（Ⅰ）的順式異構體，特別是（+）-順式異構體用作藥物是最佳的。

根據本發明，化合物（Ⅰ）可以通過把下列化學式（Ⅱ）的一種化合物：

（Ⅱ）