[其他]氧雜環丁-2-酮類化合物的制備方法

無效

• 申請號: 85109209
• 申請日: 1985-12-16
• 公開（公告）號: CN85109209A
• 公開（公告）日: 1986-09-17
• 發明（設計）人: 彼爾·巴比爾;弗南德·施內德;尤里克·維德默
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C07D305/08
• 分類號: C07D305/08;A61K31/335
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠,王杰

本發明涉及通式為（Ⅰ）的氧雜環丁-2-酮類化合物（Oxetanones）的新的制備方法，

其中X是十一烷基或2Z，5Z-十一碳二烯基，C₆是正己基，Y是異丁基而Z是甲酰基，或者Y是氨甲酰甲基而Z是乙酰基。

通式（Ⅰ）中Y是異丁基而Z是甲酰基的化合物是新化合物。這些新化合物具有藥用價值。尤其是它們可抑制胰脂酶，因此，可以用于某些疾病的防治，特別是肥胖，高脂血，動脈粥樣硬化和動脈硬化。

本發明的方法包括：

a）以通式為（Ⅲ）的醇酯化通式為（Ⅱ）的酸

其中X，C₆，Y和Z與上述含義相同，

或者

b）通式為（Ⅰ′）的氧雜環丁-2-酮的氫化，

其中X是3-十一碳烯基，C₆，Y和Z的含義與上述相同，

或者

c）通式為（Ⅰ″）的氧雜環丁-2-酮用可以導入基團Z的烷酰化劑處理，

其中C₁₁是十一烷基，Y和C₆的含義與上述相同，

酯化反應a）可以在溶劑如四氫呋喃那樣的醚中，在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下進行。溫度要求不嚴格，最好在室溫下進行。

氫化反應b）可以在溶劑如四氫呋喃那樣的醚中，在氫化催化劑如鈀/碳存在下，最好是在室溫下進行。

烷酰化反應c）可以在酸酐存在下如甲酸乙酸酐那樣的混合酸酐，在溶劑如四氫呋喃那樣的醚中，最好在室溫下進行。

醇（Ⅲ）可以通過通式為（Ⅳ）的醚中醚基L的裂解來制備，

其中C₆的含義如前所述，L是容易裂解的醚基，如四氫-2H-2-吡喃基，1-乙氧乙基或特丁基二甲硅烷基。

此裂解作用可在溶劑如乙醇那樣的醇，在酸催化劑如4-甲苯磺酸吡啶鎓鹽存在下，加熱到如50-65℃進行。

醚（Ⅳ）可以通過通式為（Ⅴ）的化合物環化來制備，

此反應可以在苯磺酰氯存在下，在吡啶那樣的溶劑中，冷卻至如0℃進行。

酸（Ⅴ）可以通過通式為（Ⅵ）的相應的酯的皂化，

其中R是直鏈或支鏈C_1-4烷基，如甲基、乙基或特丁基，L和X的含義如前所述，

或者，當X是2Z，5Z-十一碳二烯基殘基X″時，也可以通過辛酸與通式為（Ⅶ）的醛縮合來制備。

酯（Ⅵ）的皂化作用可以用堿金屬氫氧化物的醇溶液如氫氧化鉀的甲醇溶液，加熱反應混合物至回流溫度進行。

醛（Ⅶ）與辛酸的縮合反應可以在如四氫呋喃那樣的溶劑中，在二異丙胺和丁基鋰存在下，冷卻至如-50℃下進行。

通式為（Ⅴ）的酸存在（5R）-或（5S）-兩種異構體，可通過下面方法轉化成（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-立體異構體：

通式（Ⅴ）的（5R）-或（5S）-酸，例如，可以與甲苯-4-磺酸單水合物在乙醇中加熱至50-60℃環化為相應的通式為（Ⅴ-A）的（6R）-或（6S）-吡喃醇酮

其中L′代表氫，X和C₆的含義如前所述。

此（6R）-或（6S）-吡喃醇酮然后被氧化，例如在丙酮中在25℃以下用瓊斯試劑，得到相應的吡喃二酮，后者進一步定向氫化，例如在乙酸乙酯中，在氧化鉑存在下，得到通式為（Ⅴ-A）的（3S，4S，6R）-或（3R，4R，6S）-吡喃醇酮，其中L′是氫。此吡喃醇酮通過在二甲基甲酰胺中的特丁基二甲基氯硅烷轉化為通式為（Ⅴ-A）的化合物，式中，L代表醚保護基如特丁基二甲硅烷基。所得的環（3S，4S，6R）-或（3R，4R，6S）-醚通過例如與在二氧六環中的氫氧化鉀水溶液的反應被裂解，所得化合物就地轉化成通式為（Ⅴ-B）的（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-醚，

其中L″代表氫，L′是與通式（Ⅴ-A）中一樣的醚保護基，R′是芐基或對-硝基芐基，X和C₆的含義如前所述。

得到的醚（Ⅴ-B）然后轉化成通式相同的二醚，式中L″代表醚保護基如四氫-2H-2-吡喃基。首先裂解掉醚保護基L′之后，例如在四氫呋喃中以三水合氟化四丁銨，再去掉基團R′，例如在四氫呋喃中在鈀/碳存在下氫化，得到所要求的通式為（Ⅴ）的（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-酸。

酯（Ⅵ）的制備，或者通過通式為（Ⅷ）的相應的酯的正己基化反應，