[其他]頭孢菌素衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 85109545
• 申請日: 1985-11-11
• 公開（公告）號: CN85109545A
• 公開（公告）日: 1986-07-23
• 發明（設計）人: 中川晉;牛良輔;真野榮一;坂憲一;真田實
• 申請（專利權）人: 萬有制藥株式會社
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/04;A61K31/545
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

本發明涉及頭孢菌素衍生物的制備方法。由于β-內酰胺僅有選擇地對細菌具有毒性，而對動物細胞無實際影響，因此它們作為無副作用的抗菌素已在預防和治療由細菌感染而引起的疾病方面發揮了重要的作用。

特別是頭孢菌素衍生物的抗青霉素酶效果穩定，抗菌范圍寬，它們經常被用于預防和治療電細菌感染而引起的疾病。

已經出版了的描述了具有季銨亞結構的頭孢菌素衍生物的技術文件是日本未經審查的專利出版物53690/1978，59196/1980，174387/1983，和198490/1983。

目前已涉及到第三代頭孢菌素衍生物，如cefotaxime〔滅菌劑和化學療法，14，749（1978）〕，對革蘭氏陽性和陰性細菌，特別是對Enterobac????teriacae具有極好的抗菌活性。

在已知的各類頭孢菌素衍生物中，Ceftazi????dime〔滅菌劑和化學療法，17，876（1980）〕是抗革蘭氏陽性細菌，包括綠濃桿菌和Acinetobacter，最好的頭孢菌素衍生物。

然而一般來講第三代的頭孢菌素對具有不同的抗藥機理的葡萄球菌屬或葡萄糖的非發酵革蘭氏陰性桿菌，如Acinetobacter和Calcoaceticus的抗菌活性相對來講是差的。

為治療由這些細菌引起的難治療的傳染病，需要更有效的，抗菌范圍更寬的頭孢菌素衍生物。

如上所述，所謂的第三代頭孢菌素衍生物，如Cetotaxime，對革蘭氏陽性菌的抗菌活性差，對革蘭氏陰性菌的抗菌活性好，特別是對Enter????obacteriacae，但這些頭孢菌素衍生物中幾乎沒有那一種對假單胞菌和Acinetobacters具有令人滿意的抗菌活性。

需要一種強力的有效的藥來治療由這些細菌或這些細菌和其它細菌一起所引起的嚴重疾病。

本發明的發明者們已合成出了新的頭孢烯化合物，該化合物在其7-位有2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-取代的氧代亞氨乙酰基作為支鏈和在3-位有-2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉鎓甲基，我們已發現這些化合物不僅對革蘭氏陽性菌有效而且對革蘭氏陰性菌也有效，特別是對葡萄糖非發酵革蘭氏陰性菌，如綠濃桿菌和Acinetobaeter????calcoaceticus有效，這些化合物藥力強，抗菌范圍寬。根據這一發現我們已完成了本發明。

本發明提供具有通式（Ⅰ）的化合物;

其中R¹是直鏈，支鏈或環狀的可被羧基取代的低級烷基基團，R²，R³和R⁴可以相同也可以不同，其各是氫原子，羥基基團，甲氧基基團或乙酸基基團;或其可作為藥物的鹽，生理上可水解的酯或溶劑化物。

一般地，氧代亞氨基取代基可以是其幾何異構體的E或Z型。然而，在通式（Ⅰ）化合物7位的酰氨基部分的氧代亞氨基取代基是Z型。通式（Ⅰ）中R¹的可被羧基取代的直鏈，支鏈或環狀低級烷基基團可以是，例如，甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，1-羧基-1-環丙基，1-羧基-1-環丁基，1-羧基-1-環戊基或1-羧基-1-環、己基。

作為在頭孢烯3-位的2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鎓甲基中的異喹啉環，它們可以是，例如：未被取代的異喹啉，6-羥基異喹啉，7-羥基異喹啉，6-乙酸基異喹啉，7-乙酸基異喹啉，6-甲氧基異喹啉，7-甲氧基異喹啉，5，6-二羥基異喹啉，6，7-二羥基異喹啉，7，8-二羥基異喹啉，5，6-二乙酸基異喹啉，6，7-二乙酸基異喹啉，7，8-二乙酸基異喹啉，5，6-二甲氧基異喹啉，6，7-二甲氧基異喹啉，7，8-二甲氧基異喹啉，5，6，7-三羥基異喹啉，5，7，8-三羥基異喹啉，5，6，8-三羥基異喹啉，6，7，8-三羥基異喹啉，5，6，7-三乙酸基異喹啉，5，6，8-三乙酸基異喹啉，5，7，8-三乙酸基異喹啉，6，7，8-三乙酸基異喹啉，5，6，7-三甲氧基異喹啉，5，6，8-三甲氧基異喹啉，5，7，8-三甲氧基異喹啉，6，7，8-三甲氧基異喹啉，

5，6-二羥基-7-甲氧基異喹啉，

5，6-二羥基-8-甲氧基異喹啉，

6，7-二羥基-5-甲氧基異喹啉，

6，7-二羥基-8-甲氧基異喹啉，

7，8-二羥基-5-甲氧基異喹啉，

7，8-二羥基-6-甲氧基異喹啉，