[其他]頭孢菌素衍生物的制備及應用

無效

• 申請號: 85109769
• 申請日: 1985-12-26
• 公開（公告）號: CN85109769A
• 公開（公告）日: 1986-12-17
• 發明（設計）人: 中山晉;牛良輔;中野文雄;山田耕司;真野榮一
• 申請（專利權）人: 萬有制藥株式會社
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/56;A61K31/545
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠,王杰

本發明涉及頭孢菌素衍生物，它們的制備方法和以頭孢菌素為活性組分的抗菌劑。

由于β-內酰胺抗菌素只對細菌呈現選擇性毒性，而對動物細胞沒有實質上的影響，因此，在予防或治療由細菌感染而引起的疾病方面，作為沒有重要付作用的抗菌素，它們已起到了重要的作用。

特別是，頭孢菌素衍生物通常對青霉素酶是穩定的并有較寬的抗菌譜，因此，它們常用于予防和治療由細菌感染而引起的疾病。

具有季銨鹽亞結構的頭孢菌素衍生物的公開技術資料如有日本未審查專利公開號53690/1978，59196/1980，174387/1983和198490/1983。

目前，作為第三代的頭孢菌素衍生物，例如氨噻頭孢菌素（cef-otaxime）〔抗菌劑和化學治療（Antimicrobial????Agent????and????Chemotherapy），14????749/（1978）〕呈現優良的抗菌活性，如，抗格蘭氏陽性細菌和抗格蘭氏陰性細菌，特別是抗腸桿菌科。

噻甲羧肟頭孢菌素（Ceftazidime）〔抗菌劑和化學治療，17????876（1980）〕是許多已知的頭孢菌素衍生物中抗格蘭氏陰性細菌（包括綠膿假單胞菌和乙酸鈣不動桿菌）最好的頭孢菌素。

然而，現有第三代頭孢菌素的抗菌活性一般都較差，如具有各種耐藥機理的抗藥型葡萄球菌尿或葡萄糖非發酵型的格蘭氏陰性桿菌，如抗綠膿假單胞菌和乙酸鈣不動桿菌。

基于存在的耐藥菌株，上述噻甲羧肟頭孢菌素未必是滿意的。

因此為了治愈這類細菌引起的頑固的傳染病，要求新型頭孢菌素衍生物更有效，并有更寬的抗菌譜。

如上所述，所謂第三代頭孢菌素衍生物，例如，氨噻頭孢菌素，對格蘭氏陽性細菌的抗菌活性較差，而對格蘭氏陰性細菌，特別是對腸桿菌科的活性很好，但很少呈現對綠膿假單孢菌和乙酸鈣不動桿菌滿意的抗菌活性。

因此，為了治療因這些細菌感染或這些細菌和其它細菌混合感染而引起的各種疾病，需要更強和更有效的藥物。

本發明的發明者們對于在頭孢烯（Cephem）的3-位有2-甲基取代的異二氫吲哚鎓甲基的新型頭孢烯化合物進行了廣泛的研究，并且已經發現，在異二氫吲哚環上連有羥基或乙酰氧基的化合物，對格蘭氏陰性細菌特別是對葡萄糖非發酵型格蘭氏陰性桿菌，例如綠膿假單胞菌和洋蔥假單胞菌等，與異二氫吲哚環上無取代基的化合物相比，呈現顯著強的抗菌活性。本發明就是基于這個發現而完成的。

本發明提供了通式如下的化合物：

其中R¹是直鏈、支鏈或環狀低級烷基，并可取代有羧基，R²和R³可以相同或不同，各自代表氫原子，羥基，甲氧基或乙酰氧基，R⁴是羥基，甲氧基或乙酰氧基;或者它們的藥用鹽，生理條件下可水解的酯或溶劑化物。

本發明的化合物與噻甲羧肟頭孢菌素相比，對敏感的菌株呈現優良的抗菌活性，而對于耐受噻甲羧肟頭孢菌素的綠膿假單胞菌和乙酸鈣不動桿菌也呈現很好的抗菌活性。

在這樣的化合物中，7-位上有2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-取代氧亞氨基乙?；鶄孺?，并有2-甲基-5，6-二取代異二氫吲哚鎓甲基的化合物抗菌活性特別好。

一般來說，氧亞氨基取代基的幾何異構體可以是E-型或Z-型。不過，通式為（Ⅰ）的化合物7-位的酰氨基上的氧亞氨基取代基是Z-型。

通式（Ⅰ）中的R¹，即可以取代有羧基的直鏈，支鏈或環狀低級烷基，例如是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，1-羧基-1-環丙基，1-羧基-1-環丁基，1-羧基-1-環戊基或1-羧基-1-環己基。