[其他]萘衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86100090
• 申請日: 1986-01-10
• 公開（公告）號: CN86100090A
• 公開（公告）日: 1986-08-20
• 發明（設計）人: 巖崎為雄;高島毅
• 申請（專利權）人: 田邊制藥株式會社
• 主分類號: C07C69/94
• 分類號: C07C69/94;C07D307/92;C07D317/70;C07D493/04;A61K31/235;A61K31/335;//;30700;31700)
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 王孫佳

本發明涉及那些可用作降血脂劑（hypolidemic????agent）的萘衍生物的制備方法。

人們已經了解到，高脂血癥例如血膽固醇過多是造成動脈硬化包括動脈粥樣硬化的主要危險因素，而一些藥物，例如安妥明（氯苯丁酯）[化學名稱：2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯]、普魯布可爾（Probucol）｛化學名稱：4，4′-[（1-甲基亞乙基）二（硫）]雙[2.6-雙（1，1-二甲基乙基）-酚]｝和消膽胺樹脂已經被用作降血脂劑了。

已知，血清中的膽固醇是以極低密度脂蛋白（VLDL）膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇等各種形式存在的。根據這一關系，人們也已知道HDL具有治療和預防動脈硬化的作用，因為它具有防止膽固醇在動脈壁上沉積的效應，而VLDL和LDL則誘導膽固醇的沉積作用，因而是動脈硬化的病因[見內科學年鑒（Annals????of????Internal????Medcine）第90卷第85～91頁，1979年]。

于是，在對動脈硬化的治療和預防法之領域中，人們希望開發出一種能降低血清總膽固醇含量（水平）并同時增加血清HDL-膽固醇含量（水平）的降血脂劑。

經過各種調查研究之后，結果我們發現，下列新穎的萘衍生物（Ⅰ）及其一種藥學上可接受的鹽可用作降血脂劑。

其中，R¹是氫原子或一低級烷氧基羰基，而R²是一低級烷氧基羰基，或者R¹和R²被結合在一起從而形成化學式為：

;的基團;R³和R⁴均為低級烷氧基，或者R³和R⁴中的一個為氫原子而吊一個為低級烷氧基;

環A是取代的或未取代的苯環，

但前提條件是：

（a）假設R¹和R²均為甲氧基羰基和環A是化學式為：

的苯環，或

（b）假設R¹是氫原子，R²是乙氧基羰基，而環A是化學式為：

，的苯環，或

（c）假設R¹和R²是被結合在一起從而形成化學式為：

的基團，而環A是化學式為的苯環，R³和R⁴均為至少有兩個碳原子的低級烷氧基，或者R³和R⁴中的一個是氫原子而另一個是低級烷氧基。

這種萘衍生物（Ⅰ）或藥學上可接受的鹽于是就顯示了一種有效的降血脂活性，而它的特征是能夠在降低血清總膽醇含量（水平）的同時增加血清HDL-膽固醇含量（水平）。例如，當通過給鼠喂食添加了膽固醇和膽酸鈉的食餌耒檢查試驗用化合物（劑量：食餌中的20mg%）對血清總膽固醇含量（水平）和血清HDL-膽固醇含量（水平）的作用時，本發明的1-（3，4-二甲氧基苯基）-2，3-雙（甲氧基羰基）-4-羥基-6，7，8-三甲氧基萘所顯示的作用為：血清總膽固醇含量降低了52%，而血清HDL-膽固醇含量增加了86%。

此外，萘衍生物（Ⅰ）及其一種藥學上可接愛的鹽是毒性低，并且是基本上免除了例如肝機能不良這類所不希望的副作用的。例如，當以1000mg/kg的劑量使鼠口服1-（3，4-二甲氧基苯基）-2，3-雙（甲氧基羰基）-4-羥基-6，7，8-三甲氧基萘時也沒有發現一只鼠死亡。