[其他]含有斯波胍靈活性成分的注射用藥物組合物的制備方法

無效

• 申請號: 86100157
• 申請日: 1986-01-13
• 公開（公告）號: CN86100157A
• 公開（公告）日: 1986-08-27
• 發明（設計）人: 梅澤浜夫;鈴木信太郎;大熊高明;佐藤文弘;中村輝也
• 申請（專利權）人: 財團法人微生物化學研究會
• 主分類號: A61K31/16
• 分類號: A61K31/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,俞輝君

本發明是關于含有斯波胍靈（Spergualin）作為活性成份的注射用藥物組合物及其制備方法。

斯波胍靈類（Ⅰ）是有用的藥物，它們具有癌控制活性和免疫調節活性（immunomodulating????activity），其結構如下（見美國專利4，430，346????4，525，299和4，529，549）。

[式中，R是-（CH₂）₄CH₂-、-（CH₂）₆-、

-（CH₂）₄-CH＝（其中，R′

是1至4個碳原子的低級烷基）、-（CH₂）₈-或者]。

斯波胍靈類在水溶液中不穩定，由于水解生成下列化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）而喪失其活性：

在水溶液中不穩定的這類物質，按常規用下列兩種方法之一將其配制成注射劑：將此活性成份干燥成粉末形式，或者將其凍干固化，然后就在使用之前將其轉化為水溶液;或者將此活性成份溶解在醇類或者植物油類等非水溶液中。在后一方法中，大多使用乙醇、丙三醇、丙二醇和乙二醇400作為與水可溶混的非水溶劑，但是由于這些溶劑具有高局部毒性，所以注射之前必須用水加以稀釋。而植物油類和其它與水不溶混的非水溶劑不能經靜脈給藥，除非用表面活性劑將其乳化。

因此，為了制備能夠靜脈給藥或者局部用藥（例如肌肉注射）的斯波胍靈注射劑，優先選用上面介紹兩種方法中的第一個方法，也就是說將波胍靈干燥成粉末形式或者凍干固化，然后再轉化為水溶液。但是斯胍靈具有高度收濕性，即使在14%（25℃）相對濕度條件下也會潮解。此外，也很難制得晶體狀的斯波胍靈。

所以，斯波胍靈單獨難以干燥成粉末，也難以冰凍干燥成具有良好外觀的固體。而且，斯波胍靈之類高吸濕性藥物不能完全消除吸附水，或者在制備所需制劑的過程中或者在運輸或以后的貯存期間，往往可能吸收水分。當吸附水存在時，許多賦形劑或者會加速此活性成份分解，或者賦形劑自身會分解。因此，無論出于哪種原因，此制劑都是不穩定的，而且不能用作可以在市場上出售的穩定注射劑。

為了制備適于市場上出售的、穩定的凍干斯波胍靈注射劑，本發明人等進行了種種研究。結果，本發明人等發現：采用由甘露糖醇、麥芽糖、糊精、乳糖、環糊精、硫酸軟骨素、明膠和人血清白蛋白所組成的一組物質中選出的一種或者多種物質作為穩定劑，可以達到本發明目的。基于這個發現，完成了本發明。

可以使用從這組物質中選出單獨一個物質作穩定劑，也可以使用適當結合起來的兩種或者多種物質作穩定劑。

在本發明中使用的斯波胍靈類具有上面給出的結構式（Ⅰ），其中R是、-（CH₂）₆-、-（CH₂）₄-CH＝CH-、（式中R′是1至4個碳原子的低級烷基）、-（CH₂）₈-或者。滿足這些要求的斯波胍靈類的典型實例列舉如下：

（1）1-氨基-19-胍基-11，15-二羥基-4，9，12-三氮雜十九烷-10，13-二酮（斯波胍靈）;

（2）1-氨基-19-胍基-11-羥基-4，9，12-三氮雜十九烷-10，13-二酮（15-脫氧斯波胍靈）;

（3）1-氨基-19-胍基-11-羥基-4，9，12-三氮雜十九烷-14-烯-10，13-二酮（15-脫氧-14-烯斯波胍靈）;

（4）15-乙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羥基-4，9，12-三氮雜十九烷-10，13-二酮（15-氧-乙酰斯波胍靈）;

（5）15-丙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羥基-4，9，12-三氮雜十九烷-10，13-二酮（15-氧-丙酰斯波胍靈）;

（6）1-氨基-21-胍基-11-羥基-4，9，12-三氮雜二十一烷-10，13-二酮;和

（7）1-氨基-16-對-胍苯基-11-羥基-4，9，12-三氮雜十六烷-10，13二酮。

這些斯波胍靈可以是外消旋化合物，也可以是含有旋光碳原子的旋光化合物。這些斯波胍靈可以是任何藥物上可接受的鹽的形式，其中包括像鹽酸、硫酸和磷酸這樣的無機酸;甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸之類的有機磺酸;乙酸、丁二酸和馬來酸這樣的二元酸、檸檬酸之類的三元酸等這類羧酸。