[其他]哌啶化合物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86100964
• 申請日: 1986-02-08
• 公開（公告）號: CN86100964A
• 公開（公告）日: 1986-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 植田育男;松尾昌昭;谷口清;小河原孝友
• 申請（專利權(quán)）人: 藤沢藥品工業(yè)株式會社
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D409/12;A61K31/47;//;C07D21516;21154)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發(fā)明是關(guān)于新的啶化合物。特別是有關(guān)新的啶化合物及其可用作抗高血壓藥的鹽，有關(guān)它的制備方法和含有該成分的藥物制劑。

因此，本發(fā)明的目的是提供新的啶化合物及其可用作抗高血壓藥物的鹽。

本發(fā)明的另一目的是提供啶化合物的制備方法。

本發(fā)明進(jìn)一步的目的是為了提供以啶化合物為活性成分所組成的藥物制劑。

本發(fā)明的啶化合物可用下式（Ⅰ）表示：

式中

R¹是氫或三鹵甲基，

R²是氫或已保護(hù)的羧基，

R³是雜環(huán)基或可帶有鹵素的芳基，

X是-S-，，-O-，-NH-或可含羥基的低級亞烷基及其藥用的鹽。

啶化合物（Ⅰ）適于藥用的鹽是無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，象鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，對-甲基磺酸鹽等等。

按照本發(fā)明，例如新的啶化合物（Ⅰ）及其可用作藥物的鹽可用下列方法制備：

方法1：

或其羧基上的反應(yīng)衍生物

或其鹽

或它的氨基上的反應(yīng)衍生物

或其鹽

↓

或其鹽

方法2：

或其鹽

或其鹽

或其鹽

其中R¹，R²，R³和X皆如前所闡述，A是酸基。

本說明書前后的敘述中，所闡述的適當(dāng)?shù)睦优c圖解詳細(xì)說明于下。

術(shù)語“低”是指1-6個碳原子，除此之外均將注明。

“三鹵甲基”可以包括三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，三碘甲基等等。

“保護(hù)的羧基”可以包括酯化的羧基，象低級烷氧基羰基（例如：甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁基羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基）等等。

“雜環(huán)基”包括至少含有一個象氧、硫、氮原子的雜原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)基。更好的是雜環(huán)基可以是含氮或硫原子的五元或六元雜環(huán)基，象吡啶基、噻吩基等。

“芳基”包括苯基，甲苯基，萘基等等。

“鹵素”包括氟、氯、溴、碘等等。

“低級亞烷基”包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基等等。

“酸基”包括鹵素（例如：氯、溴、碘、氟等）等等。

起始化合物（Ⅱ）或其羧基上反應(yīng)衍生物的適用的鹽包括前述酸的加成鹽和與堿形成的鹽、象鈉鹽、鉀鹽、三乙胺鹽等等。

起始化合物（Ⅲ），（Ⅳ）和（Ⅴ）的適用的鹽、包括前述的無機(jī)的或有機(jī)的酸加成鹽。

目的化合物（Ⅰ）較好的形式如下：

R¹較好的形式是三鹵甲基（更好的是三氟甲基）;R²是氫或保護(hù)的羧基〔更好的是酯化的羧基（最好的是低級酯基）〕;R³是含有氮或硫原子的五元或六元雜單環(huán)基（更好的是吡啶基或噻吩基）或可帶有鹵素的芳基（更好的是可帶有鹵素的苯基）;

X是-S-，，-O-，-NH-或可以具有羧基的低級亞烷基。

前面舉例說明的方法詳細(xì)解釋于下。

方法1：

目的化合物（Ⅰ）或其鹽可用化合物（Ⅱ）或在其羧基上反應(yīng)的衍生物或其鹽與化合物（Ⅲ）或在其氨基上反應(yīng)的衍生物或其鹽反應(yīng)制得。

起始化合物（Ⅱ）是新型的而又是已知的一類化合物，例如4-〔〔7-（三氟甲基）-4-喹啉基〕胺基〕苯甲酸及其制備方法，已在日本公開特許第18479/75號上公布，屬于起始物（Ⅱ）的新化合物可用其類似的方法制備。

起始化合物（Ⅲ）包括新型的和已知的一類化合物。例如：4-〔（4-氟代苯基）胺基〕啶及其制備方法已公布在美國專利第3691176（1982）號上，屬于起始物（Ⅲ）的一些新型化合物，可用下面所舉實(shí)例描述的方法制備。

化合物（Ⅱ）的羧基上反應(yīng)的衍生物包括：酰鹵（如酰氯，酰溴等），酸酐?；B氮，活潑酰胺或活潑酯（例如琥珀酰亞胺酯等）等等。

化合物（Ⅲ）的氨基上反應(yīng)的衍生物，可包括由化合物（Ⅲ）與甲硅烷基化合物（如、雙（三甲基硅烷基）乙酰胺，三甲基硅烷基乙酰胺等）反應(yīng)生成的甲硅烷基衍生物等等。