[其他]6-硫代黃嘌呤衍生物的制造方法及其應用

無效

• 申請號: 86101050
• 申請日: 1986-02-05
• 公開（公告）號: CN86101050A
• 公開（公告）日: 1986-11-12
• 發明（設計）人: 彼得霍夫
• 申請（專利權）人: 歐羅塞爾迪克股份公司
• 主分類號: C07D473/22
• 分類號: C07D473/22;A61K31/52
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 徐志奇

某些黃嘌呤衍生物以前已用作抗氣喘的支氣管擴張治療。例如：已知的3-丙基黃嘌呤〔埃坡羅啡啉（Enprofylline）〕和1，3-二甲基黃嘌呤（茶堿）均是抗氣喘劑和支氣管擴張劑，《變態反應（Allergy）》1983年第38期的75～79頁，分析了3-丙基黃嘌呤的支氣管解痙活性，而《醫學假設（Medical????Hyprotheses）》1962年第8期515～526頁的評論認為3-丙基黃嘌呤的效果為茶堿的4～5倍，而不出現茶堿的腺嘌呤苷拮抗活性。

但是，3-丙基黃嘌呤的一個不利因素是半衰期短，不到2小時，而且也保留了一種極不受歡迎的催吐作用，正和茶堿的情況一樣。

唯一的一種特別的1-未取代的硫代黃嘌呤衍生物，特別是3-異丁基-6-硫代黃嘌呤已被制備并測定其支氣管擴張活性，〔《英國藥物學雜志（Brit.J.Phaimacol.）》（1961年），第17期196～207頁〕。這種化合物（表4中第30號化合物與6-硫代可可堿（3，7-二取代的6-硫代黃嘌呤）和6-硫代咖啡堿（1，3，7-三取代的6-硫代黃嘌呤）一起受檢測，測定這種化合物的支氣管擴張活性的試驗只進行了兩次，要注意的是所進行的試驗次數少，數據沒有經過任何統計學分析。

現在人們驚奇地發現，某些6-硫代黃嘌呤衍生物不僅更好地提高了支氣管擴張活性，而且也減小了副作用，同時半衰期延長到超過以前所用的相應的黃嘌呤衍生物支氣管擴張劑。

本發明以某些新的黃嘌呤衍生物為目標，能提供更好的支氣管擴張活性，而且副作用減小，與已有的支氣管擴張劑相比，這些化合物也具有半衰期增長的優點。

因此，本發明的目的在于向各個氣喘病患者或有氣喘癥狀的病人提供增進支氣管擴張的藥物。

本發明的目的還在于增進支氣管擴張作用和減小不希望有的副作用。

本發明的另一目的在于提供取得提高支氣管擴張活性的新化合物、組成和方法，這些化合物和組成的穩定性已提高到超過規定的時間。

本發明已達到這些和其它目的，本發明是以結構式為

的化合物為研究目標，其中R³是乙基、正丙基或正丁基，R⁸是氫、甲基或乙基，這樣一種化合物顯示出更好的支氣管擴張活性，而且副作用減小，同時穩定性也提高了，特別是其半衰期延長到超過以前所用的相應的化合物和組成。本發明也通過給病人服用他所需要的、對支氣管擴張有效的上述結構化合物量，以提供一種達到支氣管擴張并且副作用減小的方法。

本發明的化合物增加了體內穩定性，也就是，半衰期延長到超過一直用于支氣管擴張的其它相應的黃嘌呤衍生物，特別是3-丙基黃嘌呤。另外，本發明提供了與其它黃嘌呤化合物，例如：3-丙基黃嘌呤比較提高了支氣管擴張活性而且不希望的副作用減小的化合物。

本發明的3-乙基-、3-丙基-和3-正丁基-6-硫代黃嘌呤可以任意地在上述結構式中明確表示的8號位上用甲基或乙基取代。特別好的化合物是3-乙基-6-硫代黃嘌呤和3-丙基-6-硫代黃嘌呤，本發明的這些化合物，可以根據伍德里奇（Wooldridge）和史萊克（Slack）在《化學協會雜志》（J.Chem.Soc.）1962年1863～1868頁中所提出的方法，用恰當的前體來合成。

本發明的化合物可以連同任何常用的在藥物學上可接受的載體或賦形劑摻入到一種藥物組成中來給患者服用，這些化合物可以以游離的或無毒的、在藥物學上可接受的鹽的形式摻入到這樣的藥物組成中，本發明的這些化合物的在藥物學上可接受的鹽可以通過與等量的有機或無機堿進行通常的反應來制備，這些藥物學上可接受的鹽包括：鉀、鈉、膽堿和基本的氨基酸鹽，但不限于此。

本發明的組成可以與一般的可注射的液態載體，例如：水或適合的醇一起供非腸道使用，這些可注射的組成可以包括用作注射的一般輔藥，例如：穩定劑、增溶劑和緩沖劑，這些組成可以進行肌肉注射、腹膜內注射或靜脈注射。

根據本發明的組成也可以配成含有一種或多種在生理學上可配伍的載體或賦形體的口服固態或液體組成，這些組成可以含有諸如結合劑、填充劑，潤滑劑和可接受的潤濕劑的一般配料，這些組成可以呈任何方便的形式，例如：片劑、膠囊劑、錠劑、水或油懸浮物、乳劑或在使用前適于用水或其它適合的液態溶劑重新配制的干燥粉劑，以直接或控制釋放。

用于口服的液態形式也含有諸如甜味劑、香料、防腐劑和乳化劑一類添加劑，此外，也可以配制成用于口服的、含有食用油的非水液態組成，這些液態組成可以以一單位劑量方便地封裝在如：膠囊中。