[其他]胞嘧啶核苷的制備

無效

• 申請號: 86101400
• 申請日: 1986-03-05
• 公開（公告）號: CN86101400A
• 公開（公告）日: 1986-09-10
• 發明（設計）人: 川田滿;松本清治;鶴島正明
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;A61K31/70
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

胞嘧啶核苷類的用途是作為藥物或其合成中間體。本發明涉及胞嘧啶核苷類的一項新制備方法。

胞嘧啶核苷不但是核酸的主要組成部分，而且也是用于作為藥物或其合成中間體的化合物。尤其是胞苷（Cytidine），是合成胞苷二磷酸膽堿（俗名為CitiColine）的重要原料〔如參閱J.Org.Chem.，34卷，1547-1550頁（1969年）;Chem.Pharm.Bull.，19卷，2466-2471頁（1971年）〕。

已知有多種合成嘧啶核苷類（如胞苷）的方法，其中最流行的方法是在路易氏酸存在條件下使一分子三甲硅烷基保護的嘧啶堿與一分子受保護的糖縮合，然后除去縮合物的保護基部分〔例如，U.Nied-balla????&????H.Vorbrüggen，J.Org.Chem.，39卷，3654-3674頁（1974年），和A.Matsuda.，Y.Kurasawa????&????K.A.Watanabe，Synthsis，1981年，748頁〕。但上述方法的缺點在于：起保護作用的三甲硅烷基對潮濕不穩定，而硅烷化試劑對潮濕也不穩定并且很昂貴。

本發明提供了一種有助于工業化制備胞嘧啶核苷的方法，此方法克服了前述工藝的上列缺點。

更具體地講，本發明涉及制備胞嘧啶核苷的一種方法，它包括使一分子過?；奏づc羥基受保護的一分子單糖或羥基受保護的一分子核苷（其堿基不是胞嘧啶）起反應，必要的話，還包括除去羥基保護基團的反應。

本發明的主要特點是采用過?；奏ぷ鳛樵稀?/p>

當本文發明者們選擇從羧酸衍生的?；ㄌ貏e是乙?；虮郊柞；┳鳛橛鰸癫环纸獾陌奏けＷo基團并于路易氏酸存在條件下使相應的N⁴-乙酰胞嘧啶與羥基受保護的1-0-乙酰呋喃核糖起反應時，使他們驚奇的是反應的收率很低。設想低反應性是由于用這種?；Ｗo的胞嘧啶基本不溶于弗瑞迪-克來福特反應的溶劑中以及處于胞嘧啶1-位上的氮原子具有弱親核性之故，本文發明者們進行了進一步研究并意外發現過酰基胞嘧啶化合物極易溶于弗瑞迪-克來福特反應的溶劑中，當這樣一種過酰基胞嘧啶化合物在路易氏酸存在條件下與羥基受保護的1-0-乙酰呋喃核糖起反應時，縮合反應具有高收率并且沒有處理上的各種困難。繼這些發現之后的進一步研究導致完成了本項發明。

可以用任何一種被兩個或更多?；〈陌奏ぱ苌镒鳛檫^?；奏?。最好用羥酸衍生的酰基基團。

在這些過?；奏ぶ凶詈糜靡韵陆Y構式的N⁴，O²-二?；奏ず蚇⁴，N⁴，O²-三酰基胞嘧啶：

其中R¹和R²分別為羧酸衍生的?；騌¹和R²中有一個是羧酸衍生的酰基而另一個是氫原子，而R³是一個羧酸衍生的?；?/p>

在上述結構式〔1〕中用R¹，R²或R³表示羧酸衍生的?；梢允侵艴；蚍甲艴；?。脂族?；梢允侵辨湹幕蚍种π蔚模渲邪ㄒ阴；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、己酰基、庚酰基、辛?；?、壬酰基和癸?；?。其中最可取的是含3至16個碳原子的鏈?；⒆罴训氖呛?至8個碳原子的。芳族?；姆独斜郊柞；?，萘甲?；捅蝗〈谋郊柞；洼良柞；?，其中一個或多個取代基選用鹵素原子、低級烷基、羥基、被取代的羥基衍生基團（如甲氧基、乙氧基、乙酰氧基），氨基，被取代的氨基衍生基團，?；?，羧基，低級的烷氧基羰基等。在這些由羧酸衍生的?；鶊F中首選上面提到的那些芳族酰基，尤其是苯甲?；?/p>

至于單糖，可采用能作為核苷組分的任何一種。就此而言，可用戊糖和己糖，諸如D-呋喃核糖、D-呋喃阿糖、D-呋喃脫氧核糖、D-吡喃核糖、D-吡喃葡糖、D-呋喃葡糖、D-呋喃半乳糖、D-吡喃甘露糖和D-吡喃塔羅糖。在這些單糖中，最好選擇諸如D-呋喃核糖、D-吡喃核糖和D-3′-脫氧呋喃核糖。更具體地講，采用D-呋喃核糖是有利的。

根據本發明，上述單糖在其1-位上與過?；奏そY合，所以對其它位置不應參與反應的羥基要事先予以保護。任何能保護糖的羥基的基團都能作保護基團用。作為范例的有：提到過酰基胞嘧啶時詳細論述的那些從羧基衍生的?；约爱惔瓮榛ㄈ绠悂啽?。首選它們中間含2至6個碳原子的低級鏈酰基和苯甲?；?，最好是低級的鏈?；?，特別是乙?；?。