[其他]新的4′-去甲基-4-表鬼臼酯素衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86101960
• 申請日: 1986-03-27
• 公開（公告）號: CN86101960A
• 公開（公告）日: 1986-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梅澤浜夫;竹內(nèi)富雄;近藤信一;田中亙;瀧田智久;西村吉男;好川博
• 申請（專利權(quán)）人: 財團(tuán)法人微生物化學(xué)研究會
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;A61K31/70
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛(wèi)民,穆德駿

在此以前，4′-去甲基-表鬼臼酯素-β-D-亞乙基苷[通常稱為足葉乙甙（etoposide）]作為一種具有抗腫瘤活性的化合物，已為人們所知（例如：美國專利3，524，844）。

上述足葉乙甙顯示出較好的抗腫瘤活性，但是，因為其溶解度極低，不論是用注射還是用口服途徑向人們給藥，通常都相當(dāng)困難。

以解決這一問題而進(jìn)行的種種研究的結(jié)果，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)如下所指的式（Ⅰ）新的4′-去甲基-4-表鬼臼酯素衍生物及其鹽類顯示出極好的抗腫瘤活性，而且在水中還有高度溶解性，基于這個發(fā)現(xiàn)才完成了本發(fā)明。

在本發(fā)明中，“低級烷基”這個詞是指具有1-5個最好是1-3個碳原子的烷基，此烷基也可是支鏈的。

本發(fā)明涉及新的式（Ⅰ）4′-去甲基-表鬼臼酯素衍生物以及這些衍生物的鹽。

（其中，R₁是低級烷基，X₁和X₂分別是羥基和被1個或2個低級烷基所取代的氨基中的一個，倘若X₁和X₂中的一個是被1個或2個低級烷基所取代的氨基，那么另一個就是羥基）。

式（Ⅰ）4′-去甲基-4-表鬼臼酯素衍生物能從式（Ⅱ）未取代的氨基糖衍生物容易地取得。

（其中，R₁是低級烷基;Xa和Xb分別是羥基和氨基中的一個，倘若Xa和Xb中的一個是羥基，則另一個是氨基。）（見未實審已公布的日本專利申請，卷號32799/1985）這些未取代氨基糖衍生物與式（Ⅲ）R₂CHO的醛（其中R₂是氫或低級烷基）在惰性溶劑中反應(yīng)，所得的席夫堿用一種金屬-氫配位化合物，如氫硼化鈉，進(jìn)行還原以提供出式（Ⅰ）新的4′-去甲基-4-表鬼臼酯素衍生物。

式（Ⅰ）R₁的例子包括：甲基、乙基、丙基和丁基，特別好的是甲基。式（Ⅲ）R₂的例子包括：氫、甲基、乙基和丙基。

式（Ⅰ）中X₁或X₂為低級烷基取代的氨基的例子包括：二-低級烷基-取代氨基（如：二甲氨基和二乙氨基）和單一低級烷基-取代氨基（如：單乙氨基）。

適合于本發(fā)明使用的金屬-氫配位化合物包括堿金屬氫硼化物（如：氫硼化鈉、氫硼化鋰和氫硼化鉀）、堿金屬氫硼化物的氰化物和硫化物（如：氰基氫硼化鈉，氫硼化鈉-硫），以及堿金屬氫鋁化物（如：氫鋁化鋰）。

式（Ⅱ）未取代的氨基糖衍生物和式（Ⅲ）醛的反應(yīng)，在溫度為-40℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間進(jìn)行，最好的溫度大約為0℃-100℃，通常反應(yīng)在室溫進(jìn)行。

式（Ⅲ）醛用量通常的范圍約為0.5-5摩爾/每摩爾式（Ⅱ）未取代氨基糖衍生物。如果醛的使用量約在0.5-1.5摩爾/每摩爾式（Ⅱ）衍生物，則具有Xa或Xb為單一低級烷基氨基的化合物為優(yōu)勢反應(yīng)產(chǎn)物，如果醛的用量大于約1.5摩爾，則具有Xa或Xb為二-低級烷基氨基的化合物為優(yōu)勢產(chǎn)物。

所得席夫堿的還原反應(yīng)可在從-40℃最好是從-20℃至溶劑中的沸點(diǎn)之間進(jìn)行，通常反應(yīng)是在5℃-30℃范圍內(nèi)進(jìn)行的。

任何惰性溶劑均可在反應(yīng)中使用，一般則使用乙腈或二氯甲烷。

通式（Ⅰ）的化合物與酸反應(yīng)生成鹽，最好是生成適合藥用的鹽。適合于成鹽的酸可以是無機(jī)酸，也可以是有機(jī)酸，只要鹽是無毒性的均可用。對這些無機(jī)酸和有機(jī)酸未提出特殊限制，但最好的無機(jī)酸是鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸;最好的有機(jī)酸是乙酸、丙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸和酒石酸，戊二酸、檸檬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、夫冬氨酸和谷氨酸。

依照本發(fā)明將化合物的典型例子列舉如下：

（?。?-O-（2-去氧-二甲氨基-4，6-O-亞乙基-β-D-吡喃葡萄糖基）-4′-去甲基-4-表鬼臼酯素（化合物Ⅰ）;

（ⅱ）4-O-（2-去氧-2-乙氨基-4，6-O-亞乙基-β-D-吡喃葡萄糖基）-4′-去甲基-4-表鬼臼酯素（化合物2）;

（ⅲ）4-O-（3-去氧-3-二甲氨基-4，6-O-亞乙基-β-D-吡喃葡萄糖基）-4′-去甲基-4-表鬼臼酯素（化合物3）。

從下列實驗數(shù)據(jù)可清楚地看到：本發(fā)明化合物與足葉乙甙相比顯示了極好的抗腫瘤活性和增大了的水溶性。

1）抗腫瘤試驗