[其他]間二氧雜五環(huán)并苯并異唑衍生物的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86102368
• 申請(qǐng)日: 1986-04-07
• 公開（公告）號(hào): CN86102368A
• 公開（公告）日: 1987-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 古賀弘;段孝;佐藤晴彥;小沼悅郎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中外制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D498/02
• 分類號(hào): C07D498/02;A61K31/395;//;317/00;261/00)
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 周仲琦,戴真秀

本發(fā)明涉及到具有促尿酸尿和利尿活性、具有下列通式（Ⅰ）的間二氧雜五環(huán)并苯并異噁唑衍生物：

其中R₁為一個(gè)苯基，這個(gè)苯基可能被鹵原子、含有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基取代，R₁也可以為一個(gè)噻吩基。R₂為一個(gè)氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。X、Y表示氫原子或鹵原子，它們可以是相同的或不同的。本發(fā)明還涉及到這類化合物的無毒鹽。

廣泛地使用常規(guī)的利尿降血壓劑作為治療高血壓時(shí)首先選擇的藥物，但這些藥具有很高的潛在的引起血內(nèi)尿酸過多的副作用。進(jìn)一步說，血內(nèi)尿酸過多這一問題常使高血壓癥變得更加復(fù)雜，許多血內(nèi)尿酸過多病例被確認(rèn)為是由于尿酸排泄障礙引起的。在這種情況下，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)迫切需要開發(fā)具有促尿酸尿活性的利尿劑。

已知的具有促尿酸尿活性的利尿劑是噻吩基酸（thienylicacid）類的苯氧基乙酸（美國(guó)專利3758506），但由于這些化合物很可能具有引起肝功能紊亂的副作用，因此尚未成為商品。

為克服上述缺點(diǎn)進(jìn)行了廣泛的研究，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)具有通式（Ⅰ）的間二氧雜五環(huán)并苯并異噁唑衍生物具有促尿酸尿和利尿活性，且對(duì)肝的副作用極小。本發(fā)明就是在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)之上完成的。

在具有通式（Ⅰ）的化合物中，鹵取代的苯基R₁中的鹵原子是氯、溴或氟。低級(jí)烷基取代的苯基R₁包括被含有1-3個(gè)碳原子的烷基取代，較好的為一個(gè)甲苯基。一個(gè)鹵烷基取代的苯基的例子是三氟甲基苯基。

另一方面，以X、Y表示的鹵原子是氯、溴或氟。

當(dāng)R₂是一個(gè)氫原子時(shí)，本發(fā)明的化合物可與堿形成鹽。這些鹽可用來制藥。其具體例子是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、低級(jí)烷基胺鹽和乙醇胺鹽。

根據(jù)本發(fā)明得到的通式（Ⅰ）化合物是新的，其具體的例子是：

1，3-間二氧雜五環(huán)并〔4，5-g〕-1，2-苯并異噁唑衍生物，和1，3-間二氧雜五環(huán)并〔4，5-f〕-1，2-苯并異噁唑衍生物。

具有通式（Ⅰ）的化合物可由具有通式（Ⅱ）的如下化合物

其中R₁、X和Y與前面所給的定義相同，與具有通式：（A）₂CH-COOB的化合物反應(yīng)來制備。其中A為鹵原子，B為氫原子或一個(gè)低級(jí)烷基。反應(yīng)最好是在堿的存在下于惰性溶劑中進(jìn)行。惰性溶劑的例子包括：醚類、醇類、烴、芳香烴、水和對(duì)質(zhì)子惰性的極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。堿的例子是：氫化物、醇鹽、氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和有機(jī)堿。更具體的例子包括氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀和三乙胺。反應(yīng)溫度大約選在0℃到150℃的范圍之內(nèi)。

可以使用常規(guī)方法將通式（Ⅰ）化合物從反應(yīng)混合物中分離出來，如：酯化、重結(jié)晶等。

通式（Ⅱ）化合物可以通過把相應(yīng)的氧-烷基化合物與鹽酸吡啶、三溴化硼等進(jìn)行脫烷基化反應(yīng)來制備。

通過下述實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明但這些實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例并不認(rèn)為是本發(fā)的限制。

化合物的藥理活性

實(shí)驗(yàn)：

本發(fā)明化合物利尿及促尿酸尿的活性通過以下實(shí)驗(yàn)得到肯定。

方法：

將已經(jīng)餓了24小時(shí)的七周齡期的Wistar-Imamichi大鼠分為每4或5只一組，這樣就使每組動(dòng)物排泄基本相同量的尿。強(qiáng)迫排尿之后，讓大鼠口服試驗(yàn)的化合物。這些化合物事先用含3%阿拉伯樹膠的生理鹽水配成懸浮液。服用量是每公斤體重25毫升。典型的懸浮液服用量為100毫克/公斤。對(duì)照組的鼠僅服用含3%阿拉伯樹膠的生理鹽水。將大鼠安置于隔離的代謝護(hù)架中，在徹底絕食之后服用試驗(yàn)化合物或生理鹽水，6小時(shí)和24小時(shí)之后收集每只鼠所排泄的尿。在強(qiáng)迫向量筒中排尿之后，尿量可直接從量筒上讀出，并可計(jì)算出每公斤體重的排尿量。尿中尿酸的量通過尿酸酶-過氧化氫酶方法確定。

結(jié)果：

從下列表Ⅰ可明顯看出，本發(fā)明的化合物顯示出顯著的利尿和促尿酸尿活性，這些活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)并與劑量有關(guān)。表Ⅰ中化合物的編號(hào)與本說明書中隨后的具體實(shí)施例的編號(hào)相對(duì)應(yīng)。

實(shí)施例1