[其他]改進的制備喹啉-3-羧酸類抗菌劑的方法

無效

• 申請號: 86102449
• 申請日: 1986-04-12
• 公開（公告）號: CN86102449A
• 公開（公告）日: 1986-10-15
• 發明（設計）人: 約翰梅·多馬蓋爾阿;梅爾·卡·施羅德
• 申請（專利權）人: 沃納-蘭伯特公司
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54;A61K31/47;//
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

比利時專利899，399敘述了某些7-哌嗪-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。聯邦德國公開說明書3，318，145敘述了各種7-氨基-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。歐洲專利106，489敘述了7-環胺-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。

所有上述化合物可用作抗菌劑，并且可以用合適的胺取代下式化合物7位氟原子而制得。

其中X是氫或氟;R₁是氫或低級烷基，并且R₂是1～3個碳原子的烷基或3～6個碳原子的環烷基。

本發明的目的是提供改進的制備上述化合物的方法，該方法是通過將1-烷基或環烷基-6，7，8-三氟或6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸的低級烷基酯，轉變成它們的甲硅烷基酯，甲硅烷基酯可以直接用于以胺取代7-位氟的取代反應，以便得到最終產物。本法的純化步驟較少，通過在一釜內完成反應，從而減少了反應步驟，但仍能提供優質的產物，并且以1-烷基或1-環烷基-6，7，8-三氟或6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯為原料，本法實際上還可提供定量的產率。

因此，本發明是關于改進的制備式Ⅰ化合物

和藥學上可以接受的它的酸加成鹽或它的堿式鹽的方法，其中A是取代氨基;X是氫或氟，和R²是1～3個碳原子的烷基或3～6個碳原子的環烷基，該方法包括

（a）在惰性溶劑中，使1.0～3.0當量的碘代三烷基硅烷與Ⅱ式化合物反應，

其中R₂和X的定義同上，R₁是1～3個碳原子的烷基，并且在30～100℃加熱反應混合物，直至反應完成，形成它的三烷基甲硅烷基酯;

（b）將至少1當量合適的胺加到三烷基甲硅烷基酯的非質子傳遞溶劑或非質子傳遞共溶劑中，并且于60℃～120℃加熱反應混合物，直至反應完成;如果需要，可通過已知方法，將得到的式Ⅰ化合物轉變成藥學上可以接受的它的酸加成鹽或它的堿式鹽。

本發明中術語“烷基”通常是指1～3個碳的直鏈或帶支鏈的烴基，如乙基、1-或2-丙基，最好是甲基。

“環烷基”是指3～6元的飽和烴環，如環丁基、環戊基、環己基，最好是環丙基。

取代氨基包括有1～4個碳原子的直鏈或帶支鏈的單或二烷基氨基，其烷基部分可選擇性地被羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代;5或6元雜環氨基，該環可被另外的雜原子（如氧、硫、-SO-、-SO₂或N-R₃）切斷，并且該環可以被1～3個碳原子的烷基、羥基、1～3個碳原子的烷氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、氨甲基、氨乙基、烷基氨基乙基或烷基氨基甲基取代，其中烷基具有1～3個碳原子，并且其中R₃是氫、1～4個碳原子的烷基或有3～6個碳原子的環烷基。

取代氨基還包括式

基團。

其中R₃的定義同上，并且

n是1，2，3，或4;

n′是1，2，3，或4，其中n+n′的總數為2，3，4或5;

n″是0，1，或2;

n″′是1～5;和

n^1v是1或2。

此外，取代氨基還包括雙環的氨基，如選自

的雙環氨基，其中R是氫、1～3個碳原子的烷基，2～3個碳原子的羥基烷基，芐基或對-氨基芐基、和R¹是氫或1～3個碳原子的烷酰基。

氨基最好是哌嗪基或N-甲基哌嗪基;下式的吡咯烷基，

其中n^v是0或1，和R₃′是氫，甲基、乙基、1-或2-丙基;下式的螺環胺基，

其中R₃′的定義同上;或為上述的橋連的氨基，其中R和R′的定義同上。

特別優先用本發明改進的方法制備下述的7-取代氨基-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸：

7-〔3-（氨甲基）-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;

1-環丙基-7-〔3-〔（乙氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸;