[其他]17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制備方法

無效

• 申請號: 86102560
• 申請日: 1986-04-14
• 公開（公告）號: CN86102560A
• 公開（公告）日: 1987-01-21
• 發明（設計）人: 赫爾穆特·霍夫邁斯特;亨利·勞倫特;漢斯-彼得·洛倫茨;魯道夫·威徹特
• 申請（專利權）人: 施林工業產權保護股份公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61K31/565
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發明涉及制造17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮(孕二烯酮)的新方法以及此法所用的起始化合物。孕二烯酮是一個很強的促孕素，例如能用于制備避孕藥。

已知孕二烯酮有多種制造方法，它們都是由一種17-酮的乙炔化來實現的。

在德國專利2546062中由下列通式III的17-酮進行乙炔化，其中Y是一個游離酮基或最好以醇縮酮保護的酮基，而在4，5-、5，6-或5，10-位上有一個……鍵是一個碳-碳雙鍵，其它的為碳-碳單鍵，A-B是一個碳-碳-雙鍵或為結構組分

R′為一個氫原子、甲硅烷基、酰基、磺酰基或硝基。

如果用乙炔鋰與18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮(結構式III中y＝0，A-B＝CH＝CH)反應，可得到約75％較高收率的孕二烯酮。該方法僅能用的物料范圍最多為100克，如此路線用于工業化規模，乙炔化不能進行。此外還確定，18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮接觸皮膚可能使之過敏，因此，在用18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮操作時，必須注意采取防護措施。

通過3-醇縮酮(結構式III中Y＝乙二氧撐或2，2-二甲基-1，3-丙二氧撐)制造孕二烯酮有缺點，3-醇縮酮作為異構體混合物以油狀物出現，它們只能用色層分離方法提純。

在德國專利2749104中描述了17-酮的乙炔化，在該文獻中，3-酮基團是用乙二硫醇(1，2)保護的(結構式III中Y＝在4，5位上帶有碳-碳雙鍵的乙二硫撐)。少量的乙二硫醇就有很難聞的味，給環境帶來麻煩。硫代醇縮酮保護基的另外缺點是在乙炔化后只能用過量很多昂貴的試劑甲基碘使其分解，從而抵消了硫代醇縮酮易結晶、同時幾乎定量起反應的優點。

已知的方法的缺點是顯而易見的，對孕二烯酮必須尋找一個更好的制造方法。

現已發現了通式II新的17-酮類是結晶很好的化合物，其中R為1-3個碳原子的烷基部分結構為或

R′是帶有至10個碳原子的一個酰基該化合物對于孕二烯酮的制造是特別適宜的，乙炔化和烯醇醚分解制成孕二烯酮能在同一反應器實施，且有高的收率。

本發明涉及經通式II的乙炔化制造孕二烯酮的一個新方法以及通式II的化合物作為合成孕二烯酮的新的起始產品。

在結構式II中R是一個帶有1至3個碳原子的烷基，其中最好是甲基和乙基；而酰基R′適于帶有至10個碳原子的有機羧酸基，例如已知的是乙酰基、三氟乙酰基、三甲基乙酰基、丙酰基、丁酰基、庚酰基和苯甲酰基：

通式II的17-酮的乙炔化可用乙炔鋰采用已知方法實現。乙炔鋰可就地生成，同時與通式II的17-酮進行反應，例如17-酮在一適宜溶劑如四氫呋喃中與烷基鋰溶液以及乙炔的四氫呋喃和己烷溶液或四氫呋喃和乙醚溶液于-70℃至室溫之間進行反應。烷基鋰最好是采用1.5％的正丁基鋰的己烷溶液或甲基鋰的乙醚溶液。

一個在17-酮中所包含的OR′基團經過乙炔化，HOR′分解為15，16-雙鍵，隨之3-二烯醇醚基團按專業人員已知的方法分解為3-酮基，例如用無機酸，如高氯酸、硫酸或鹽酸或者有機酸如草酸可使二烯醇醚進行分解，分解反應最好是在醇溶液中溫度約在20°和100℃之間進行。

通式II的新的17-酮可按德國專利2546062所敘述的15α-羥基-18-甲基-4-雌烯-3，17-二酮經15，16-位置的脫水或經15α-羥基的乙酰化再轉化為3-二烯醇醚來制造。

脫水反應生成15，16位-雙鍵可按已知方式進行，即在吡啶中用甲烷磺酰氯使之轉化為15α-甲磺酸酯，再用二甲基甲酰胺和無水醋酸鈉對15α-甲磺酸酯作進一步處理。

對15α-羥基的酰化可按通常方式進行，例如可與相對應的酸酐或酰氯(R′＝帶有至10個碳的酰基)在一個叔胺存在下進行反應，叔胺是指吡啶和二甲基氨基吡啶，特別適宜的是吡啶和二甲基氨基吡啶的混合物。

3-酮部分轉化為3-二烯醇醚(R＝1-3個碳原子的烷基)可用原甲酸三烷基酯在二噁烷中或用2，2-二烷氧基丙烷在二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二噁烷中在酸如對-甲苯磺酸或甲苯磺酸吡啶鹽存在下進行。

新的3-二烯醇酮的收率幾乎是定量的，而且得到的是一個單一產品。結晶的二烯醇酮雖然易于分解，但可保存和貯藏，它特別適宜于進一步反應(乙炔化和烯醇醚分解)制成孕二烯酮。

借助下述實例對通式II的新的17-酮之制造作進一步詳述。

操作規程I