[其他]制備阿樸長春蔓胺醇衍生物的新方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86103220
• 申請日: 1986-05-09
• 公開（公告）號: CN86103220A
• 公開（公告）日: 1987-11-18
• 發(fā)明（設計）人: 扎諾斯·加拉姆伯斯;蒂伯爾·凱維;比拉·斯蒂夫科;吉奧吉·弗克特;比拉·薩登;安納·卡薩·尼·希格;克拉拉·霍瓦恩·尼·奧塔
• 申請（專利權）人: 格德昂·理查德化學工廠股份公司
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;A61K31/435;//;2210022100;C07D22100;20900)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠,王杰

本發(fā)明是關于制備阿樸長春蔓胺醇（Apovincaminol）衍生物的新方法。特別是，本發(fā)明是關于制備結構式為（Ⅰ）的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯及其酸式加成鹽的新方法。

在結構式（Ⅰ）和所有其它結構式中，虛線表示此取代基是在α-位置上，箭頭表示此取代基是在β-位置上，波紋線表示此取代的立體化學位置不定。

從例如英國專利說明書2094297中已知，結構式為（Ⅰ）的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯抑制磷酸二脂酶的活性，因此對牛皮癬的治療是滿意的。按照引證的英國專利說明

書，制備這種化合物是從以下化合物起始，即從結構式為（Ⅱa）的17，18-脫氫-長春蔓胺或結構式為（Ⅱb）的17，18-脫氫-表長春蔓胺或者是它們的混合物起始。

用適當?shù)拿撍畡┨幚斫Y構式如（Ⅱa）或（Ⅱb）的已知起始化合物或者是它們的混合物，得到17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺。然后用選擇的還原劑處理，把17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺轉化成17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇。用3，4，5-三甲氧基-苯甲酸或者其具有可?；饔玫难苌铮；玫降漠a(chǎn)物，最后得到結構式（Ⅰ）的化合物。

按照實例脫水作用是在甲酸和乙酰氯存在下在氯甲酸溶液中進行，還原作用是在乙醚中用氫化鋁鋰進行，而?；饔檬窃诒饺芤褐杏萌籽趸?苯甲酰氯進行。

在實驗中我們發(fā)現(xiàn)，上述方法實際上有以下缺點：

1）當按照英國專利說明書2，094，297的實例Ⅰ或在類似化合物脫水工藝中已知的其它條件下，制備17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺酸時，不能安全地消除結構式（Ⅱa）和（Ⅱb）化合物的羥基，起始的羥基化合物污染了反應所得到的產(chǎn)品。

2）用大過量的?；瘎┻M行?；饔茫瑥姆磻旌衔镏谐暨@種?；瘎┦抢щy的。過量的?；瘎┛赡芘c晶形產(chǎn)品一起分出，因此增加了產(chǎn)品的雜質含量。

3）當從結構式（Ⅱa）和（Ⅱb）的化合物起始進行多步合成時，需要分離兩種中間體。經(jīng)多次分離就降低了最后產(chǎn)品的產(chǎn)率。因為這些中間體是易結晶的化合物，如果留在反應混合物中，它們會與最后產(chǎn)品一起結晶，也就是會在最后產(chǎn)品中混進更多的雜質。分離兩種中間化合物的另一個缺點是由于對兩種中間體進行干燥需要時間，從而增加了制備時間。

本發(fā)明的目的是提供一個簡單快速的方法，這種方法避免了上述缺點。

按照本發(fā)明，從結構式（Ⅱa）和/或（Ⅱb）通過新的中間體來制備結構式（Ⅰ）的化合物。更可取的是沒有分離中間化合物步驟，并具有好的產(chǎn)率和高的純度。

因此，本發(fā)明是關于制備結構式為（Ⅰ）的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇-3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯的新方法，這種方法包括：

a）結構式為（Ⅱa）的17，18-脫氫-長春蔓胺和/或結構為（Ⅱb）的17，18-

脫氫-表長春蔓胺，與復合金屬氫化物進行反應。

所得的結構式為（Ⅲ）的羥基長春蔓胺醇衍生物，選用3，4，5-三甲氧基-苯甲酸或其可?；难苌?，在任選的催化劑和/或酸結合劑存在下酰化。

在某種酰氯存在下，用甲酸處理所得的結構式為（Ⅳ）的?；u基衍生物，分離出結構式為（Ⅰ）的產(chǎn)品。如果要求，也可把它轉化成酸式加成鹽;或者

b）在任選的催化劑和/或酸結合劑存在下，用3，4，5-三甲氧基苯甲酸或它的可進行?；难苌?，選擇酰化結構式為（Ⅲ）的羥基-長春蔓胺醇衍生物，然后在酰氯存在下，用甲酸處理上面得到的結構式為（Ⅳ）的酰化羥基-衍生物，分得結構式為（Ⅰ）的產(chǎn)品。如果需要，同樣可轉化成其酸式加成鹽;或

C）在酰氯存在下，用甲酸處理結構式為（Ⅳ）的酰化羥基-衍生物，分得結構式為（Ⅰ）的產(chǎn)品。如果需要，同樣可轉化成其酸式加成鹽。

按照本發(fā)明的方法，類似于英國專利說明書2，094，297，結構式（Ⅱa）或（Ⅱb）的化合物或它們的混合物作為起始材料。

作為復合金屬氫化物一般是堿金屬氫化物，最好用氫化鋁鋰。還原作用在溶劑中進行，最好在環(huán)狀醚或甲苯中，或者是在它們的混合物中。作為可?；?，4，5-三甲氧基苯甲酸的衍生物，可用這樣的酸本身或相應的酰氯或酸酐。典型的催化劑包括4-二甲氨基-吡啶，4-吡咯烷基-吡啶和其它的吡啶衍生物，而作為酸結合劑，例如可以用三乙胺，吡啶或其它堿性物質。