[其他]制備2-吡咯烷酮衍生物的方法

無效

• 申請號: 86103227
• 申請日: 1986-05-09
• 公開（公告）號: CN86103227A
• 公開（公告）日: 1987-01-21
• 發明（設計）人: 生田博憲;山岸洋二;赤坂光三;山津功;小林精一;代田寬;片山幸一
• 申請（專利權）人: ∴材株式會社
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12;A61K31/40;//;20706)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 孫令華,林柏楠

本發明涉及到一類新型的2-吡咯烷酮衍生物，包括3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮和N位取代的吡咯烷酮衍生物，該取代基包括烷基、烷氧基、炔基、苯基烷基、羥基烷基或氨基烷基。作為一種消炎、止痛、解熱劑，它是特別有效的并具有可靠的安全性，本發明進一步涉及到它的制備方法和一種藥用組合物，該組合物包括上述化合物和藥用常用載體。2-吡咯烷酮衍生物具有良好的藥理作用。組合物中應含有治療上的有效劑量。本發明的化合物是用結構式(I)表示的化合物和其藥用鹽。本發明還包括制備它們的方法以及以它們的為有效成分的藥用組合物。

在結構式(I)中R代表氫原子，低級烷基，低級烷氧基或低級炔基或基團-(CH)n-X，式中X代表苯基或羥基或基團，R¹和R²可以相同或者不同，各代表氫原子或者低級烷基；n代表整數1或2。

上面用于定義R，R¹，R²時所用的“低級烷基”包括1～6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，1-甲基丙基，叔丁基，正戊基，1-乙基丙基，異戊基和正己基。

上述的低級烷氧基和低級炔基是從上述低級烷基衍生物生出來的。

本發明的化合物(I)，如果需要可以被轉變成相應的鈉鹽和鉀鹽。當R是式的基團時，它可以進一步與無機酸或有機酸生成藥用鹽，這些無機酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸；有機酸例如順丁烯二酸，反丁烯二酸，琥珀酸，丙二酸，醋酸，檸檬酸或甲磺酸。

本發明的化合物(I)可以用各種不同的方法制備，其典型例子如下：制備方法1：

(R按上面定義)

即3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(II)與維狄希試劑(III)反應，以通常的方法獲得目的產物(I)。在這個反應中可以應用不參加反應的任何溶劑，較好的溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜，(DMSO)，乙醇，乙酸乙酯和苯。該反應在大約0～150℃下進行，最好在30～100℃下進行。

制備方法2：

即3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(II)與堿約存在下與維狄希試劑(III)進行維狄希反應，給出化合物(I)，堿可用有機堿如三乙胺和吡啶和無機堿如碳酸鈉和碳酸鉀。反應中可應用不參加反應的任何溶劑，較好的溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)，乙醇，乙酸乙酯和苯，該反應可在大約0～150℃下進行，最好在30℃～100℃下進行。

化合物(IV)是從一個新型的中間物衍生物出來的，該中間物的結構式為(VII)：R同上，X是囟素，R最好是甲氧基，X最好是溴。中間化合物(VII)的制備方法說明如下：

Y是囟素或是有機磺酰氧基，X是囟素，R是低級烷氧基。

在上述的方法中，化合物(VII)是在堿的作用下通過環合反應而得到的，堿可用氫化鈉，碳酸鉀和醇鈉，該反應在溶劑如乙醇和苯中進行，反應溫度為-50℃～+100℃，化合物(IV)是通過與三苯基膦反應制得，在這個步驟中亞磷酸三乙酯也可以用來制備維狄希試劑。

當R是甲氧基，X和Y各為溴時，反應可如下表示：制備方法3：

化合物(I)中，R是低級烷基或低級炔基或者是-(CH)n-X基團(X同上)時，該化合物可用下述方法來制備。

(R同上，Y代表囟素原子或有機磺酰氧基例如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)

即化合物(V)作為一種烷基化劑與本發明的化合物(VI)在堿的存在下反應生成目的化合物(I)，這些堿例如氫化鈉，氨化鈉或叔丁氧化鉀。在反應中可使用不參加反應的任何溶劑，較好的溶劑如二甲基酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，苯，四氫呋喃(THF)和叔丁醇。反應在大約-20℃～100℃下進行，更好的是0～30℃下進行。

為了進一步說明本發明，下面給出了本發明化合物的典型離子，但并不限制本發明的范圍。

N-甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，

N-乙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，

3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，

N-甲氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，

N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，

N-芐基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，