[其他]新型吡啶衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86103501
• 申請日: 1986-05-23
• 公開（公告）號: CN86103501A
• 公開（公告）日: 1987-01-21
• 發(fā)明（設計）人: 森陸司;大井信廣;大杉義征;山下泰弘
• 申請（專利權）人: 中外制藥株式會社
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/44;//;21379)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德駿

本發(fā)明涉及由通式（1）表示的吡啶衍生物及其無毒性的鹽類，

式中R₁是氫原子或低級烷基，該烷基可以用羥基、低級烷基或二低級烷基氨基取代;R₂是氫原子、氨基或低級烷基氨基;R₃是低級烷基。

這類衍生物及其無毒性的鹽類具有抗過敏作用，可用做治療過敏性疾病，例如哮喘病、花粉過敏癥、特應性皮炎等的藥物。

由通式（1）表示的2，6-二（N-低級烷基氨基甲酰基）吡啶-4-羧酸衍生物在先有技術資料中沒有公開過，所以是新的。類似于本發(fā)明這種物質的2，6-二（N-低級烷基氨基甲酰基）吡啶衍生物在日本公開特許105920/83和159465/83中作為抗癌藥被公開。然而，這這些文獻資料沒有講明或提出這種類型的吡啶衍生物具有抗過敏效應。

另一方面，據(jù)說免疫球蛋白E（IgE）抗體對于患有哮喘病、花粉過敏癥、特應性皮炎或諸如此類過敏性疾病的患者起重要的作用，在有上述疾病的患者中經(jīng)常觀測到其血液中的免疫球蛋白E（IgE）的含量非常高。

本發(fā)明者研究了許多化合物，考察它們的有選擇地抑制免疫球蛋白E（IgE）抗體產(chǎn)生的活性，發(fā)現(xiàn)當用免疫球蛋白E（IgE）抗體產(chǎn)生能力異常增加的試驗動物進行試驗時，本發(fā)明的化合物甚至在給藥劑量低時也顯示出有選擇地抑制免疫球蛋白E（IgE）抗體產(chǎn)生的作用。此外，本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)這樣一個事實，即本發(fā)明的化合物在低濃度下也有抑制化學介體從肥大細胞中釋放出來的作用，這些化學介體的例子有：組胺、過敏反應遲緩反應物質等等。這種釋放過程是由免疫球蛋白E（IgE）抗體與相應抗原作用而引起的。因而，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物同時具有上述兩種有用的作用，于是他們繼續(xù)研究并最終完成了本發(fā)明。

在對通式（Ⅰ）所給出的各取代基的定義中，“低級烷基”指的是有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。如果該低級烷基是R₁的定義之一，那么它可以在任何部位被羥基、低級烷氧基或二低級烷基氨基取代。

同樣，“低級烷氧基”指的是其烷基部分和上述低級烷基的定義相同的烷氧基。

術語“低級烷基氨基”包括單和二烷基氨基。

如上所述，用通式（Ⅰ）表示的化合物是新的，并且可按如下方案，由通式（Ⅱ）的化合物與低級烷基胺反應，再用一般的方法有選擇地水解化合物（Ⅰa）的4位酯基而制備：

式中R^′₁和R₁相同，但是不包括氫原子，R^′₂和R₂相同或是鹵原子，而R₂和R₃和上文定義的一樣。必要時，可將化合物（Ⅰb）的4位羧基酯化而引入不同的烷基。

在象四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈或乙醇之類的溶劑中，在0-50℃的溫度下，每摩爾化合物（Ⅱ）同2-20摩爾的用通式R₃NH₂表示的伯胺進行反應，生成上述酰胺。此外，還可以用一般的方法通過水解通式（Ⅰb）的化合物制備本發(fā)明的化合物。

如果想制備R₂是低級烷基氨基的通式（Ⅰ）的化合物，則可以使通式（Ⅲ）的化合物與低級烷基胺反應而將化合物（Ⅲ）酰胺化，同時將3位氯原子轉換成低級烷基氨基，

式中R^′₁和上文定義的相同。

本發(fā)明用下列實施例和實驗進一步說明。

實驗1

對被動皮膚過敏反應（PCA）的抑制作用

用I.Mota的方法[“Immunology”7.681-699（1964）]制取抗卵清蛋白的大鼠抗血清并稀釋400倍。將稀釋的抗血清（0.1毫升）注射到大鼠（SD/JCL品系、雄性、9周齡）背側的皮下，使它們受到被動免疫。

48至72小時之后，給每只大鼠口服懸浮在1%阿拉伯膠水溶液中的本發(fā)明的化合物。給藥后五分鐘，在每只大鼠的尾部用1毫升含有等體積的0.5%卵清蛋白的鹽水溶液和0.5%伊凡斯藍（Evans????Blue）的鹽水溶液的混合液作靜脈注射。30分鐘后，將每只大鼠處死并用片山國嘉（Katayama）等人的方法定量測定外滲的染劑[“Microbiol.Immunol”22，89-101（1978）]。