[其他]苯并噻嗪二氧化物的衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86103603
• 申請日: 1986-05-28
• 公開（公告）號: CN86103603A
• 公開（公告）日: 1987-01-21
• 發明（設計）人: 約瑟夫·喬治·隆巴迪洛
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D279/08
• 分類號: C07D279/08;C07D417/12;A61K31/54
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明與一些新的有用的苯并噻嗪二氧化物的衍生物有關。更確切地說，它是關于一些新的4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物的對-氮基甲基苯甲酰衍生物及另外一些密切相關的Oxicam類的發明，由于其獨特的化學治療性能這些化合物作為前藥具有特殊的價值。

過去，曾做出各種努力以期得到新的更好的抗炎劑。就其大部分來說，這些努力涉及合成和試驗各種甾體化合物如皮質激素或酸性的非甾體物質如保泰松、消炎痛及其類似物包括已知的新藥炎痛喜康。后者是美國專利NO.3，591，584所闡述和申請了專利的一類消炎/鎮痛藥N-雜芳環基-4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物（稱為Oxicams）中的一個，特別是4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物。美國專利Nos.3，787，324、3，822，258、4，180，662及4，376，768中揭示了這類的其他藥物。在美國專利NO.4，434，164中對4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物的1，2-乙二胺、單乙醇胺及雙乙醇胺鹽有專門的闡述并申請了專利。因為這些藥物都是不吸潮的，具有高度水溶性的速溶于水的結晶體，所以作為非甾體治療劑，治療類風濕性關節炎引起的疼痛炎癥，在藥物劑型中有特殊的價值。在美國專利NO.4，309，427中揭示了一些新的4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物及4-羥基-2-甲基-N-（6-甲基-2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物的酰基衍生物。這些化合物，特別在通過局部途徑給藥時，分別用作非甾體治療劑以減輕包括皮膚炎癥在內的各種炎癥。然而，在繼續探索更多的改進了的消炎/鎮痛藥中，需要可以口服，同時可溶于稀酸，在酸中穩定，并在一次給予日劑量時治療效果高的抗關節炎的藥物。

根據本發明，現已發現4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物及其他一些密切相關的已知的Oxicam的一些新的對-氨基甲基苯甲酰衍生物作為已知的消炎和鎮痛的Oxicam類藥物的前藥，在治療中是有用的。因此，本發明中的化合物在治療中作為非甾體治療劑對于減輕如由類風濕性關節炎引起的那些疼痛的炎癥是有用的。例如，本發明中的新的對-氨基甲基苯甲酰衍生物的結構式：

并包括藥物學上可用的酸的加成鹽。其中R是：2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、5-甲基-3-異噁唑基或2-噻唑基;Y是：在每個烷基部分含多至三個碳原子的N，N-二烷基氨基、N-甲基-N-芐基氨基、N-乙基-N-芐基氨基、N-甲基-N-（β-苯基乙基）氨基、N-乙基-N-（β-苯乙基）氨基、在每個環烷基部分含多至六個碳原子的N-甲基-N-環烷基氨基和N-乙基-N-環烷基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-乙基-N-苯基氨基、N-甲基-N-（對-氯苯基）氨基、N-乙基-N-（對-氯苯基）氨基、N-甲基-N-（N′，N′-二甲基氨甲酰基甲基）氨基、N-甲基-N-（N′，N′-二乙基氨甲酰基甲基）氨基、吡咯烷子基、啶子基、2-甲基啶子基、2-乙基啶子基、高啶子基、1-氮雜環辛基、N-甲基嗪子基、嗎啉代或硫代嗎啉代;Z是：吡啶鎓、2-甲基吡啶鎓、3-甲基吡啶鎓、4-甲基吡啶鎓、2，6-二甲基吡啶鎓、2，4，6-三甲基吡啶鎓、3-乙基吡啶鎓、4-乙基吡啶鎓、3-乙基-4-甲基吡啶鎓、4-乙基-2-甲基吡啶鎓或5-乙基-2-甲基吡啶鎓;和A是藥物學上可用的陰離子。