[其他]吡啶基取代的咪唑并[2，1-b]噻唑的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86104224
• 申請日: 1986-05-23
• 公開（公告）號: CN86104224A
• 公開（公告）日: 1987-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 保羅·埃利奧特·本德;伊凡·蘭托斯;邁克爾·安東尼·麥圭爾;倫登·諾伍德·普里根;赫伯特·伯納德·威尼科夫
• 申請（專利權(quán)）人: 史密絲克萊恩貝克曼公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;//;2330028500)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發(fā)明涉及新的中間體和制備5-（4-吡啶基）-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑類以及相應的噻嗪類化合物的方法，該類化合物對花生四烯酸代謝中的5-脂氧合酶途徑具有抑制作用。

美國專利4，175，127號中述及了某些具有抗關(guān)節(jié)炎作用的5，6-二芳基-2，3-二氫-咪唑并〔2，1-b〕噻唑類化合物。本發(fā)明公并的制備該類化合物的方法包括使相應的4，5-二芳基-2-巰基咪唑閉環(huán)。如果2-巰基咪唑之4，5位上的取代基是不同的，則會產(chǎn)生差不多相等量的最終產(chǎn)物2，3-二氫咪唑并-〔2，1-b〕噻唑之5，6位的位置異構(gòu)體。在大多數(shù)情況下，主要是優(yōu)先選用5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氫咪唑并-〔2，1-b〕噻唑的制備，位置異構(gòu)體的分離是困難的，即使是用最有效的分離技術(shù)（最好是柱分離方法）也很難分離，此時只能得到產(chǎn)率低于50%的該優(yōu)選的異構(gòu)體。而在實踐中，事實上總產(chǎn)率比這還要低得多。本發(fā)明則可大大降低制備具有生物活性的5-吡啶基-6-芳基化合物類藥物的費用。

通過使用格利雅（Grignard）試劑或其它有機金屬鹽，向吡啶環(huán)上直接加入各種有機部分，是已知的技術(shù)。例如，K.AKiba等（Tetrahedron????Letters，23，429（1982））證明，可通過以1-酰基吡啶鎓鹽與烷基銅-三氟化硼復合物反應，制得有高度區(qū)域選擇性的4-烷基吡啶類化合物。Comins（Tetrahedron????Letters，24，2807，（1983））和Comins等（J.Org.Chem.，47，4315（1982））則述及，在碘化亞銅存在下，以適當?shù)耐榛蚍蓟窭牛℅rignard）試劑與1-酰基吡啶鎓鹽反應，可合成1-酰基-4-烷基（或芳基）-1，4-二氫吡啶化合物。

然而，這些方法以前并沒有表明可直接向吡啶環(huán)上加入咪唑并噻唑或咪唑并噻嗪部分。迄今之前尚未得到直接加成到吡啶鎓鹽上所必需的稠環(huán)格利雅試劑。以前并沒有人提到將6-苯基-咪唑并〔2，1-b〕噻唑（或相應的噻嗪）作為親核試劑，可通過金屬中間體，在其5位上完全并直接地加成到吡啶上-特別是加到對4位有選擇性的吡啶上。然而本發(fā)明提供了可直接區(qū)域?qū)Ｒ坏丶尤氤憝h(huán)部分的方法，這些方法包括直接親核性進攻或使用新穎的格利雅中間體。因此，本發(fā)明的方法可避免先有技術(shù)中采用相應巰基咪唑閉環(huán)的方法因產(chǎn)生5.6位異構(gòu)體而造成的產(chǎn)率降低。

本發(fā)明涉及具有5-（N-酰基-1，4-二氫-4-吡啶基）-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕-噻唑或相應噻嗪基本結(jié)構(gòu)的新化合物（式Ⅰ化合物），并涉及制備這些化合物的兩類方法：

其中：

A是-CH₂-或-CH₂CH₂-;

B和D各自是H、甲基、乙基或二甲基;

R是（a）苯基;

（b）單取代的苯基，其中取代基是鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₄烷基、CF₃、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、C₁-C₃二烷基氨基、N-（C₁-C₃烷基）-（C₁-C₃鏈烷酰氨基）或有5-6個碳原子的N-氮雜環(huán)烷基;

（c）二取代的苯基，其中取代基各自是C₁-C₄烷基或C₁-C₃烷氧基，或者兩取代基一起形成亞甲基二氧基;或

（d）3，4，5-三甲氧基苯基;

R²是H或;且

R¹是C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。