[其他]頭孢-3-烯-4-羧酸衍生物

無效

• 申請號: 86104805
• 申請日: 1986-07-16
• 公開（公告）號: CN86104805A
• 公開（公告）日: 1987-02-18
• 發明（設計）人: 桑多爾·埃利克;卡塔林·馬羅希;米克洛斯·米霍克;伊爾迪科·米霍克·尼·伯貝利;桑多爾·詹克索;伊斯特萬·科瓦斯;瑪麗亞·康亞·尼·詹科維奇;伊洛納·基斯·尼·洛斯
• 申請（專利權）人: 白奧格爾藥物工廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;A61K31/545
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 周中琦,戴真秀

本發明涉及到新的頭孢-3-烯-4-羧酸（ceph-3-em-4-Carboxylic????acid）衍生物，及其制備方法和含有該物質的藥物組合物。

本發明一方面提供了新的7-（3-氯-異噁唑-5-基）乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸及其藥物學上可接受的鹽。

本發明的另一方面提供了制備7-（3-氯-異噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸及其藥物學上可接受的鹽的方法，此方法包括：

（a）將具有結構式（Ⅱ）

的3-氯-異噁唑-乙酸或其活性衍生物與具有結構式（Ⅲ）

的7-氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸反應，再用已知的方法從反應混合物中分離得到結構式為（Ⅰ）

的7-（3-氯-異噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸，如果需要的話，可以采用已知的方法將其轉化為它的藥物學上可接受的鹽，再通過已知的方法分離出該鹽，或者：

（b）將具有結構式（Ⅳ）

的1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基-硫醇與7-（3-氯-異噁唑-5-基）-乙酰氨基-頭孢孢子酸〔7-（3-chloro-isoxazole-5-yl）-acetamido-cephalosporanic????acid〕反應，然后用已知的方法分離得到結構式為（Ⅰ）的7-（3-氯-異噁唑-5-基）乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸，根據需要還可采用已知的方法將其轉化成它的藥物學上可接受的鹽，再通過已知的方法從反應混合物中分離出該鹽。

按照本發明的制備方法（a），將具有結構式（Ⅱ）的3-氯-異噁唑乙酸或其活性衍生物與具有結構式（Ⅲ）的7-氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸反應。該反應可以在溶劑，最好是在含水丙酮介質或與水不相混溶的有機溶劑中進行。該反應在攪拌下進行，反應時間一般為30分鐘到小時。

按照本發明的制備方法（b），將具有結構式（Ⅳ）的1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基-硫醇與7-（3-氯-異噁唑-5-基）-乙酰氨基-頭孢孢子酸反應。

該反應可以在溶劑中進行，該溶劑最好是水和丙酮的混合物，其反應溫度為30～90℃，最好是60℃與65℃之間，pH值范圍為4.5～6.0。反應時間一般為2至10小時。

在半合成β-內酰胺衍生物的技術領域內，為了制備具有廣的或專門的抗菌譜的化合物，進行了大量的實驗。一類值得注意的這種化合物包含取代的或未取代的異噁唑基，它們分別通過乙酰氨基連結到6-氨基-青霉素酸上的第6位碳原子上和7-氨基-頭孢孢子酸（7-amino-cephalosporanic????acid）的第7位碳原子上。這組合物中的幾個顯示顯著的抗菌作用。

已經知道一些成為有效藥物的化合物，它們在青霉素基團的第6位上含有一個被取代的異噁唑-4-基-乙酰氨基團。這種類型的化合物公開于美國專利No2，996，501和No3，239，507及法國專利NoBSM????No6432上。

在美國專利No4，394，504上公開了青霉素和頭孢菌素的衍生物，這些衍生物除含有3-氨基-異噁唑-5-基-乙酰氨基基團外，在異噁唑環的α-位上還有一個烷氧基-亞氨基基團。在上述美國專利中公開的這些化合物具有很重要的抗葡萄球菌屬細菌的活性。

在DOSNo2，155，081中，記載了含有（3-取代苯基）-異噁唑-5-基-乙酰氨基基團的青霉素和頭孢菌素的衍生物。但沒有任何實際公開并試驗過的這種苯基異噁唑衍生物對于所用的實驗微生物具有重要的抗菌效果。

在DOSNo2，409，949中公開了另一些異噁唑-5-基-乙酰氨基衍生物。但這些衍生物的異噁唑環在苯基取代基的位置上連結了其它的取代基。

對記載于上述DOS上的一部分化合物的治療作用及藥理作用進行了測定。但這些試驗分子對所用的試驗微生物沒有顯示出任何突出的抗菌活性。

還給出了某些化合物的MIC（最小抑菌濃度）值，但是這些值還沒有達到作為藥物中活性組分所必須達到的活性值。