[其他]治療劑的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86104822
• 申請(qǐng)日: 1986-06-13
• 公開（公告）號(hào): CN86104822A
• 公開（公告）日: 1987-12-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅伊·維克托·戴維斯;詹姆斯·弗雷澤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 布茨公司
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04;A61K31/44;//;22100;33300)
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發(fā)明涉及對(duì)高血壓具有治療作用的新的噻吩并吡啶酮類化合物的制備方法。

本發(fā)明提供了式Ⅰ新型噻吩并吡啶酮類化合物及其藥學(xué)上可以接受的酸加成鹽的制備方法，式中A環(huán)代表有選擇取代的噻吩環(huán);m為

0或1;n為0，1或2;R為低級(jí)烷基，R₁為低級(jí)烷基。

稠合的噻吩并環(huán)可以帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基。

熟知本專業(yè)的行家十分清楚式Ⅰ包括式Ⅱ噻吩并〔3，2-b〕吡啶酮，式Ⅲ噻吩并〔3，4-b〕吡啶酮和式Ⅳ噻吩并〔2，3-b〕吡啶酮，

式中X或X與y一起代表有選擇取代的噻吩環(huán)的殘基，m，n，R和R₁的定義同前。一般而論，式Ⅱ化合物是本發(fā)明中優(yōu)選的化合物。其他化合物中，式Ⅲ化合物優(yōu)于式Ⅳ化合物。式Ⅰ至式Ⅳ中特定的化合物為式中噻吩環(huán)選擇性地含有由下列取代基中選出的一個(gè)或兩個(gè)取代基：低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)烷基磺酰基，鹵素，氰基，氟化低級(jí)烷基，氟化低級(jí)烷氧基，以及Ar，ArO，ArS，ArSO或ArSO₂，式中Ar為1至4，尤其是1或2有選擇取代的苯基，這些取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，鹵素和三氟甲基。噻吩環(huán)最好是未被取代的或只含一個(gè)取代基。

所謂“低級(jí)”是指含有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。上述基團(tuán)中的任何烷基鏈可以是直鏈，也可以是帶支鏈的，例如可以是甲基，乙基，正或異丙基，正、仲或叔-丁基。所謂“鹵素”最好是氟，氯或溴。氟化低級(jí)烷基最好是三氟甲基。最好的氟化低級(jí)烷氧基是二氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。

在式Ⅰ至Ⅳ的噻吩環(huán)上優(yōu)先選用的取代基為低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;鹵素;和苯基;以及由低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素中選出的1至3個(gè)取代的苯基，尤其是1或2個(gè)取代的苯基。噻吩環(huán)最好是未被取代或含有一個(gè)上述的取代基。

在這些優(yōu)先選用的取代基中，特別有價(jià)值的包括：如甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，苯基，2-氯苯基和3-氯苯基。

本發(fā)明化合物中特別優(yōu)異的一組化合物為式Ⅴ化合物：

式中n為0或1，R₁為低級(jí)烷基，Q為式ⅤA或ⅤB的基團(tuán)，

式中R為低級(jí)烷基，式ⅤB中Z為氫，低級(jí)烷氧基，2-（低級(jí)烷基），2-苯基，2-（2-鹵代苯基）或2-（3-鹵代苯基）。R和R₁最好是甲基。Q最好是式ⅤB基團(tuán)。

特別有用的Z為：如氫，甲氧基，乙氧基，2-甲基，2-苯基，2-（2-氯苯基），和2-（3-氯苯基）。

本發(fā)明化合物中另一組特別優(yōu)異的化合物是式ⅤC化合物

式中m為0或1，R為低級(jí)烷基，R₁為低級(jí)烷基。R和R₁最好是甲基。

本發(fā)明中優(yōu)選的化合物如下：

A.4-甲基-6-甲基亞磺酰噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮;

B.4-甲基-6-甲基磺酰噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮;

C.4-甲基-6-甲基磺酰甲基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮;

D.4-甲基-6-甲基亞磺酰-2-苯基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮;

E.3-乙氧基-4-甲基-6-甲基亞磺酰噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮;

F.2-（2-氯苯基）-4-甲基-5-甲基亞磺酰噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮;

G.2-（2-氯苯基）-4-甲基-6-甲硫基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮

化合物A是特別優(yōu)異的化合物。

熟知本專業(yè)的行家十分清楚的是，在前述定義的式Ⅰ化合物中，式中n為1時(shí)，R₁SO基在硫原子上含有一個(gè)手性中心。因此，該化合物是以兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的形式存在的。本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。

我們發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物具有抗高血壓作用。當(dāng)給高血壓的哺乳動(dòng)物服用該類化合物時(shí)，這些化合物可使血壓降低。

式Ⅰ化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸作用形成酸加成鹽，例如：鹽酸，富馬酸，酒石酸和檸檬酸。顯而易見的是，如果這些鹽在藥學(xué)上是可以接受的，那么它們可以代替相應(yīng)的式Ⅰ化合物用于治療。式Ⅰ化合物與適宜的酸按通法反應(yīng)可制得這些鹽。