[其他]治療癌和非惡性腫瘤的方法和組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86104913
• 申請(qǐng)日: 1986-06-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN86104913A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 加里·R·蘭杜希;托尼·N·馬里尼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 明尼蘇達(dá)州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 辛敏忠

本發(fā)明是有關(guān)癌和非惡性腫瘤的免疫治療。更具體地說(shuō)，是有關(guān)通過(guò)增加細(xì)胞的細(xì)胞毒活性來(lái)增強(qiáng)身體免疫反應(yīng)的方法，這些細(xì)胞是調(diào)節(jié)依賴於抗體的細(xì)胞毒性。根據(jù)本發(fā)明的方法所獲得的，增加了細(xì)胞毒性活性的細(xì)胞在治療各種類型的癌和非惡性腫瘤的方法和組合物中是有用的。

由於病毒的感染，化學(xué)致癌物，輻射，身體的因素或自發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)會(huì)誘導(dǎo)體內(nèi)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌和非惡性瘤。其轉(zhuǎn)化的結(jié)果使正常細(xì)胞表面抗原的表達(dá)發(fā)生了變化。在很多類型的腫瘤上可以證明新的抗原-腫瘤的特異抗原或早熟細(xì)胞類型的抗原特性-或抗原表達(dá)型式的改變。這些抗原的變化是身體免疫反應(yīng)的目標(biāo)。

在有些情況下，細(xì)胞轉(zhuǎn)化的范圍或速率會(huì)超過(guò)身體免疫反應(yīng)的潛在能力。換句話說(shuō)，免疫反應(yīng)會(huì)自身失效或不足。所以，已采用了一些輔助的方法來(lái)治療轉(zhuǎn)化細(xì)胞。這些方法包括例如：化學(xué)治療及放射治療這樣的非外科治療和外科治療。通常，它們的共同特點(diǎn)是會(huì)產(chǎn)生一系列不良副作用。有免疫抑制劑效應(yīng)的非外科治療會(huì)增加患者繼發(fā)性感染的易感性。切除轉(zhuǎn)化細(xì)胞的外科治療有伴隨侵襲過(guò)程的危險(xiǎn)性，而且也不可能有效地排除或除去整個(gè)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的群體。

一個(gè)可選擇的治療癌和非惡性腫瘤的方法包括對(duì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞表面的腫瘤特異抗原使用單克隆抗體。有代表性的包括鼠的單克隆抗體的這些療法的效果經(jīng)常受到種種因素的限制。例如：用鼠單克隆抗體治療的患者可能會(huì)產(chǎn)生抗鼠免疫球蛋白的反應(yīng)，這種反應(yīng)會(huì)嚴(yán)重地降低以后施用鼠單克隆抗體的效力（G.E.Goodman等，“用鼠單克隆抗體對(duì)黑素瘤增生患者的小型試驗(yàn)”，Journal????of????Clinical????Oncology，3，pp.340-51（1985））。其他報(bào)道過(guò)的單克隆抗體療法的副作用包括過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)燒和寒戰(zhàn)。

單克隆抗體對(duì)治療那些暴露在特異抗體下能調(diào)整的腫瘤特異表面抗原也是無(wú)效的，這樣一些抗原包括，例如：一般的急性淋巴細(xì)胞血癌抗原（“CALLA”），這種抗原出現(xiàn)在大多數(shù)患有急性淋巴細(xì)胞血癌病人的轉(zhuǎn)化細(xì)胞表面（J.Ritz等，“用單克隆抗體進(jìn)行的急性淋巴細(xì)胞血癌的血清療法”，Blood，58，pp.141-52（1981））。當(dāng)在腫瘤細(xì)胞表面上的CALLA抗原暴露在它的特異抗體之下時(shí)，抗原就遷移，而且細(xì)胞使抗原和抗體內(nèi)化，這樣，免疫反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞，例如：白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，殺傷（“K”）細(xì)胞或自然殺傷（“NK”）細(xì)胞，對(duì)腫瘤靶細(xì)胞的辨認(rèn)就受到了阻礙。

鑒于上述輔助療法所存在的缺點(diǎn)，所以各種療法都指向增加身體對(duì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的自然免疫反應(yīng)。眾所周知，在抗體存在的情況下，某些效應(yīng)細(xì)胞，例如：有抗體F_c區(qū)域的表面結(jié)合受體的淋巴細(xì)胞，能調(diào)節(jié)依賴抗體的細(xì)胞的細(xì)胞毒性（“ADCC”）對(duì)靶細(xì)胞的反應(yīng)。依靠ADCC，這些效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生了對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性。

ADCC反應(yīng)的兩種類型已在體外得到了證明。在經(jīng)典的ADCC反應(yīng)中，效應(yīng)細(xì)胞連接到被抗體覆蓋的靶細(xì)胞上，然后使靶細(xì)胞溶解（A.H.Greenberg等，“調(diào)節(jié)對(duì)覆蓋有抗體的靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性的效應(yīng)細(xì)胞的特征.I”，Immunology，21，p.719（1975））。效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞的這種連接是由於覆蓋靶細(xì)胞抗體的F_c區(qū)與效應(yīng)細(xì)胞的F_c受體相互反應(yīng)產(chǎn)生的。這種類型的ADCC反應(yīng)有一個(gè)缺點(diǎn)，它會(huì)受到常與各種疾病有關(guān)的循環(huán)的抗原-抗體復(fù)合物的阻礙，它們與效應(yīng)細(xì)胞的F_c受體的靶細(xì)胞結(jié)合抗體進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)（I.C.M.Maclennan，“對(duì)有細(xì)胞毒素的淋巴細(xì)胞上的免疫球蛋白受體的競(jìng)爭(zhēng)”，Clin.Exp.Immunol.，10，p.275（1972））。由於經(jīng)典的ADCC存在上述的缺點(diǎn)，於是就提出了ADCC反應(yīng)的第二種類型-抗體引導(dǎo)的ADCC。在支配抗體的ADCC中，先把靶特異抗體連接到效應(yīng)細(xì)胞上，然后通過(guò)該抗體，把所得的復(fù)合物引導(dǎo)到靶細(xì)胞表面上的特異抗原上。其優(yōu)點(diǎn)是，支配抗原的ADCC不會(huì)受到在宿主系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)的抗原-抗體復(fù)合物的影響。