[其他]抗寄生蟲藥劑的制備方法

無效

• 申請號: 86105218
• 申請日: 1986-07-25
• 公開（公告）號: CN86105218A
• 公開（公告）日: 1987-03-04
• 發明（設計）人: 保羅·斯蒂芬·吉布森;凱爾文·斯科特·霍爾多姆;亞利山大·克羅桑·古迪博士;約翰·德斯蒙德·布洛克教授
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: C12P17/08
• 分類號: C12P17/08;C12P19/62;C07D493/22;C07H17/08
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明涉及一些抗寄生蟲藥劑，更詳細地說與avermectins和milbemycins有關但在25位上有一新取代基的化合物，以及它們的制備方法。

化合物avermectins是一組廣譜抗寄生蟲藥劑，以前稱做C-076化合物。它們是在含有無機鹽和可吸收的碳和氮的來源的含水營養介質中，在有氧氣的條件下，使微生物Streptomyces????aver-mitilis????ATCC????31267，31271或31272的菌株發酵制得的。在英國第1573955號專利說明書中詳細敘述了菌種ATCC????31267，31271和31272的形態學和培養方面的性質，該專利還敘述了組成C-076復合物的八個個別組分的分離方法和化學結構。化合物milbemycins在結構上與大環內酯抗生素有關，但在13位上缺少糖基。它們可以通過發酵法制得。例如象英國專利第1390336號說明書和歐洲專利申請公開號0170006中所敘述的方法。

現已發現，若將某些特定的羧酸或其衍生物加入到能生成aver-mectin的一種生物體的發酵液中，可得到新的化合物，它與avermectins有關，但在25位上有一奇異的取代基，代替通常存在的異丙基或仲-丁基。這種新型化合物是有很高活性的抗寄生蟲藥劑，作為驅腸蟲藥（anthelmintics），殺外寄生物劑，殺蟲劑和殺螨劑特別有用。

于是，根據本發明的一個方面的內容，提出了生產在25位有奇異取代基的新型的avermectin衍生物的方法。包括將一種羧酸，或者它的鹽，酯或酰胺或者其氧化的前身，加入到一種能產生avermectin的生物體的發酵液中，以及分離出這種新型avermectin的衍生物。

通過通常的化學轉換反應，可以從這些化合物制得進一步的衍生物。于是，本發明進一步的目標就是提供具有式（Ⅰ）的化合物：

其中第22-23位間的虛線表示一個選擇性的雙鍵，并且其中R¹是H或OH而雙鍵不存在，或者，雙鍵存在而R¹不存在;

R²是一個α分支的C₃-C₈烷基，鏈烯基，炔基，烷氧烷基或烷硫烷基;C₅-C₈環烷基烷基，其中的烷基是一個α分支的C₂-C₅烷基;C₃-C₈環烷基或C₅-C₈環烯基，二者都可任意被亞甲基或者一個或多個C₁-C₄烷基或鹵原子取代;或含氧或硫的3到6員雜環，它可以是飽和的，也可是全部或部分不飽和的，并且它可被一個或多個C₁-C₄烷基或鹵原子任意地取代;

R³是氫或甲基;

R⁴是H或具有下式的4′-（α-L-齊墩果糖基）-α-L-齊墩果糖氧基：

但要滿足以下的條件，當R²是烷基時，它不是異丙基或仲-丁基;當R⁴是H，R¹是H，且雙鍵不存在時，R²不是甲基或乙基;當R⁴是H，R¹是OH，且雙鍵不存在時，R²不是2-丁烯-2-基，2-戊烯-2-基或4-甲基-2-戊烯-2-基。

在上述規定中，含有3個或更多個碳原子的烷基可以是直鏈的或帶支鏈的。鹵表示氟，氯，溴或碘。α-分支表示連在25環位上的碳原子是連接著另外兩個碳原子的二級碳原子。當R²是5個或更多個碳原子的烷基時，烷基鏈的其余部分可以是直鏈或帶支鏈的。