[其他]對眼睛有選擇性的β-阻斷劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86105229
• 申請日: 1986-08-21
• 公開（公告）號: CN86105229A
• 公開（公告）日: 1987-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約翰·J·鮑德溫;杰拉爾德·S·波的科
• 申請（專利權(quán)）人: 莫克股分有限公司
• 主分類號: C07C93/08
• 分類號: C07C93/08;C07C93/16;A61K31/135;A61K31/22
• 代理公司: 上海專利事務(wù)所
• 代理人: 徐志奇

本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式Ⅰ的一種化合物或它的一種可允許用于眼科學(xué)上的鹽，

其中R為氫或烷酰基（alkanoyl），R¹、R²、R³、R⁴和n與下文定義的一樣。

本發(fā)明也關(guān)系到治療眼內(nèi)壓力的升高及與此有關(guān)的疾病如青光眼的一種方法，通過其中以R為氫或烷酰基的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的一種化合物作為局部眼用。

本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式Ⅰ的一種化合物的眼科用藥的配方及制備這些化合物的工藝。

青光眼是一種與眼內(nèi)壓力的升高有關(guān)的眼病，對正常的功能來說，眼內(nèi)壓力太高，可能導(dǎo)致視力功能不可逆地喪失。如果不治療，青光眼最終會導(dǎo)致失明。眼睛的高血壓，即是，在眼內(nèi)壓力升高的條件下而對視覺神經(jīng)乳頭無危險或無特有的因青光眼影響而引起視力方面的損傷，現(xiàn)在為許多眼科學(xué)家相信是顯示青光眼的最早的階段。

以前用于治療青光眼的許多藥物已被證實(shí)并不完全令人滿意。確實(shí)，自從引入毛果蕓香堿和加拉巴爾豆堿以來，在青光眼治療方面只有很少的進(jìn)展。少數(shù)β-腎上腺素神經(jīng)阻斷劑在降低眼壓方面是有效的。但當(dāng)許多這些藥劑在降低眼壓方面是有效的時候，它們也有別的特性，例如，局部麻醉作用，這對眼病患者的長期使用是不容許的，因?yàn)樽鳛槁樽淼闹苯咏Y(jié)果，可以潛在著對角膜的損傷，或間接地在被麻醉的眼睛內(nèi)可能未被注意而有異物微粒在眼睛內(nèi)存在。噻嗎心安（Timolol），一種β-腎上腺素的神經(jīng)阻斷劑，已被發(fā)現(xiàn)用于降低眼壓，并且沒有許多不需要的與毛果蕓香堿有關(guān)的副作用，此外，具有勝過其它β-腎上腺素的神經(jīng)阻斷劑的優(yōu)點(diǎn)，例如，沒有局部麻醉性質(zhì)，具有一個長的活性期，以及顯示出極小耐藥程度。

然而，已知的β-腎上腺素的神經(jīng)阻斷劑還沒被證明它能顯示任何有意義的眼選擇性，并且盡管對于眼用一般只需要低劑量，但在眼組織之外，特別是肺和心血管系統(tǒng)中表明它們的β-神經(jīng)阻斷性質(zhì)達(dá)到這樣一種程度，以致它不該給患肺病或心血管病的病人應(yīng)用。

現(xiàn)在，用本發(fā)明所提供的化合物，它具有顯著的眼選擇性的β-神經(jīng)阻斷性質(zhì)，幾乎沒有或無局部麻醉或除眼睛以外的β-神經(jīng)阻斷活性;并提供了那些化合物的眼科用藥配方;用那些化合物和它們的眼科用藥配方治療眼內(nèi)壓力的升高的方法和制備那些化合物的工藝。

本發(fā)明的一個內(nèi)容為結(jié)構(gòu)Ⅰ的新化合物或一種其眼科學(xué)上可接受的鹽，

其中R為H或R⁵-C-;

R⁵為C_1-5烷基，直鏈或支鏈;

R¹為C_1-5烷基，直鏈或支鏈;

R²為氫或;

R³和R⁴為獨(dú)立的

1）氫，

2）C1-5烷基，直鏈或支鏈，

3）C1-5烷氧基，直鏈或支鏈，

4）鹵素，如氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯，或

5）氰基;以及

n為1-5，以形成一種直鏈或支鏈的亞烷基。

用于眼科學(xué)上可接受的本發(fā)明的化合物的鹽包括從無機(jī)酸如鹽酸制得的鹽和從有機(jī)酸如馬來酸、檸檬酸、雙羥萘酸（Pamoic????acid）、丙酮酸、富馬酸、草酸、酒石酸等等制得的鹽。

本發(fā)明的全部新化合物為丙烷-2-醇胺或O-烷酰基衍生物，當(dāng)然，帶有氧基團(tuán)的2號位上的碳是不對稱的。因此新化合物具有（R）-和（S）-對映體。

同樣，取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和-（C_nH_2n）-易出現(xiàn)同分異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括全部可能的同分異構(gòu)體和全部可能的包括二個或更多個它們的同分異構(gòu)體的混合物

為治療眼內(nèi)壓力的升高，優(yōu)先選的是用n為2，R¹為叔丁基或異丙基，R²、R³和R⁴全為氫或R³和R⁴之一或二個為低級烷基，且R⁵為甲基，叔丁基或異丙基。

本發(fā)明的第二個內(nèi)容為制備上述新化合物的新方法。可由下列反應(yīng)歷程式來描述：