[其他]作為消炎和鎮痛藥的1-取代的羥吲哚-3-碳酰胺類化合物

無效

• 申請號: 86105309
• 申請日: 1986-07-09
• 公開（公告）號: CN86105309A
• 公開（公告）日: 1987-01-14
• 發明（設計）人: 索爾·伯納德·卡丁
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;A61K31/475;//;20932)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

危害人口的3-4%的風濕性關節炎的特征是關節炎癥和疼痛。然而風濕性關節炎的病理起因尚不完全清楚，甾體激素和非甾體消炎藥都已用來緩解此病的癥狀。本發明的化合物是與后者非甾體消炎藥有關的。

根據本發明，現已發現一組可用作鎮痛和消炎藥新的羥吲哚類化合物。特別是本發明的具有下述結構（式1）的新化合物

及其藥物可接受的堿性鹽，其中

X是氫、氟、氯、溴、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷硫基、1-4個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環烷基、硝基、三氟甲基、2-4個碳原子的酰基、苯甲酰基或噻吩甲酰基;

Y是氫、氟、氯、溴、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或者1-4個碳原子的烷硫基;

X和y當聯在一起時，是4，5-、5，6-、或6，7-亞甲二氧基;

A是NH-R₂、R₃或NH-CO-R₃;

R₁和R₂各是氫、1-6個碳原子的烷基、3-7個碳原子的環烷基、雜環基或甲基雜環基。這里所說的雜環基是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基及異噁唑基，或結構如下的基團

其中W是氫、氟、氯、溴、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷硫基、1-4個碳原子的烷氧基、2-4個碳原子的酰基、三氟甲基或者3-6個碳原子的環烷基。而Z是氫、氟、氯、溴、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或者1-4個碳原子的烷硫基;和

R₃是1-6個碳原子的烷基或苯基。

本發明的較好的一些化合物是那些化合物，其中R₁是

其中W是氫、氟、氯、溴、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷硫基、1-4個碳原子的烷氧基、三氟甲基、酰基或者3-6個碳原子的環烷基;Z是氫、氟、氯、溴、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或1-4個碳原子的烷硫基;A是NH₂或CH₃。在這較好的一些中，最好的化合物是：（ⅰ）X和y都是氫的;（ⅱ）X是5-氯和y是氫的;和（ⅲ）X是5-氯和y是6-氟的。

式1的本發明的化合物在哺乳類生物里可用于治療炎癥也可用作鎮痛藥。

此外，本發明還包括一些藥物組合物，此組合物由一個藥物上可用的載體和一個式1的化合物組成，其中藥物上可用的載體和所說的式1的化合物的重量比范圍是1∶4到20∶1。

用于制備本發明的新化合物的方法之一包括一個合適的羥吲哚衍生物和一個必要的異氰酸酯之間的反應如下：

其中R₁、A、X和y如前所規定。

這個生成本發明的產物的反應是在反應惰性的溶劑中進行的。較好的溶劑是極性的、對質子惰性的溶劑，如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亞砜。而且此反應最好是在堿的存在下進行。這些堿包括堿金屬和堿土金屬氫化物或有機叔胺，較好的堿是三乙胺。

實際上，異氰酸酯是加到合適溶劑中的羥吲哚衍生物和堿中。用約一個摩爾當量的異氰酸酯和兩個摩爾當量的堿較好，用20%過量的異氰酸酯和140%的堿可以得到最好的結果。最好是反應物在冷的情況下（一般是-5-0℃）反應的混合物在此溫度下攪拌1-4小時。此反應可以溫熱至室溫，在此情況下反應在30-60分鐘內完成。

在反應完成后可以加到水中，用酸（如鹽酸）酸化至pH2-5，或者反應混合物直接加入到1N鹽酸溶液中。

濾出的產物可用一種或多種合適的溶劑重結晶或層析法純制。

制備本發明的新化合物的第二個反應包括合適的胺和羥吲哚之間的反應如下：

其中R₁、A、X和y如前所規定，R是1-4個碳原子的烷基。

這個生成本發明產物的反應也是在反應惰性的溶劑中進行。較好的溶劑是對質子惰性的芳香族溶劑，如苯、甲苯或二甲苯。

實際上，反應物等在合適的溶劑中合併，加熱到溶劑的回流溫度。最好在進行這氨解反應時，最少要用等摩爾量的胺，然而100%摩爾過量的胺是最好的，在反應回流冷凝器上裝上帶有分子篩的索格利特器（Soxhlet），以幫助除去反應中生成的付產物醇。在溶劑的回流溫度下，反應一般在1-12小時內完成。

通過冷卻反應混合物和過濾產物或將反應混合物加入到酸化了的水溶液，然后過濾產物的提取液和蒸除溶劑，可以分離出產物。