[其他]制備抗過敏和抗支氣管痙攣藥N-二苯甲基二氮雜環烷基烷基N-酰苯胺的方法

無效

• 申請號: 86105641
• 申請日: 1986-06-19
• 公開（公告）號: CN86105641A
• 公開（公告）日: 1987-04-01
• 發明（設計）人: 丹特·納迪;阿米迪奧·萊納迪;吉亞尼·莫塔;彼特羅·加蘇拉尼
• 申請（專利權）人: 里科達蒂化學藥物公司
• 主分類號: C07D295/04
• 分類號: C07D295/04;A61K31/495
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠,王杰

本發明是關于制備新的抗過敏和抗支氣管痙攣藥哌嗪衍生物，其異構體混合物和單一對映體的方法，它們的藥學上可接受的酸加成鹽的制備方法以及制備含有它們的藥物組合物的方法。

美國專利3，244，718中描述了與本發明的哌嗪衍生物結構類似的哌嗪衍生物。在該專利中，雖然說明了通過羧酸酰氨乙基基團與哌嗪相連的苯環可以被不同的取代基取代，在制備實施例中記錄了一種情況，其中所說的苯環被三氟甲基取代，但是在該結構式中沒有二苯甲基部分，而這一部分卻總是本發明的化合物中一個組成部分。

人們意外地發現通過羧酸酰氨烷基而與哌嗪相連的苯環上的取代基經適當地改變，所得化合物顯示出了很高的抗過敏活性和抗支氣管痙攣活性。

因此，本發明的目的是制備通式如下的新的哌嗪衍生物的方法，

其中：R是氫或低級烷基，A是直鏈的或支鏈的低級烷基，R₁和R₂分別是氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、單或雙（羥基烷基）氨基、嗎啉代、吡咯烷基、哌啶子基、N-烷基哌嗪基、1，3-二硫戊環-2-亞基氨基、N-烷基脲基，

以及制備它的異構體混合物、單一對映體和藥學上可接受的酸加成鹽的方法。

這里以及以后所說的低級烷基和烷基其意思是含有1-5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基，等等。

為了得到藥學上可接受的酸加成鹽，用有機酸或無機酸來制備，例如用鹽酸、硫酸、氨基磺酸、酒石酸、氫溴酸、碘化氫、羥基乙酸、檸檬酸、萍果酸、磷酸、琥珀酸、乙酸、抗壞血酸，等等。通過簡單地將一個或多個酸當量加到游離堿上來制備這些酸加成鹽。

本發明的中間產物和最終產物都是用已知方法制備的。這樣，在下列實施例中使用的起始化合物即N-二苯甲基哌嗪（Ⅱ）在幾篇專利及文獻中都已描述過，或者可根據文獻中所描述的已知方法得到（例如參見K.E.Hamlin等，美國化學會會志（J.Am.Chem.Soc.）71，2731（1949），或1956年7月11日的英國專利752331和752332）。

為了制備本發明的化合物，衍生物（Ⅱ）與結構如下的N-丙烯酰苯胺衍生物反應，

其中：R₃和R₄是氫或低級烷基，R、R₁和R₂定義同上，或者衍生物（Ⅱ）與結構如下的化合物反應，

其中n是1-5的整數，

得到所需要的化合物。

在上述反應中，反應試劑以等摩爾的量溶解在適當的溶劑中，例如：二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯，等等，並且在50-100℃的溫度范圍內加熱幾小時。當使用二甲基亞砜作溶劑時，反應溫度可大大地降低，10-40℃之間也可反應。

反應結束時，將得到的所需要的中間產物分離出來，例如通過過濾或蒸出溶劑，最后通過硅膠柱色譜分離和/或從適當溶劑中重結晶而提純。需要時，最后可將化合物轉化成它的藥學上可接受的酸加成鹽。

本發明的新化合物的特點在于具有高的抗過敏活性和抗支氣管痙攣活性，並且具有低的毒性。

新的哌嗪衍生物的LD₅₀值是根據C.S.Weil所描述的方法（生物統計學（Biometrics）8，249，1952），在小鼠體內通過腹膜內用藥和口腔用藥進行測定的，所得結果記錄在表中。

為了測定新化合物的抗過敏活性，采用Goose和Blair的方法，在小鼠體內用同種抗體引起被動皮膚過敏癥（PCA）（免疫學（Immunology），16，749，1969）。

對患有白化病的雌性鼠，用卵白蛋白在肌肉內進行免疫，用百日咳嗜血桿菌菌苗在腹膜內進行免疫。處理后12天抽出鼠的血，將得到的血清通過真皮內注射到另一組鼠身上。24小時后，用卵白蛋白和伊凡斯蘭溶液通過靜脈攻擊鼠，30分鐘后將鼠處死。在攻擊前，在不同的時間，以不同的用藥途徑將試驗的藥物用于鼠。

測定班點區的抑制（ED₅₀），所得結果記錄在表中。

根據Konzett和Roessler的方法（Arch.exp.Path.Pharmakol，195，71，1940）進行抗支氣管痙攣活性試驗，測定處于麻醉狀態的豚鼠用組胺和乙酰氯引起的支氣管痙攣的抑制。為此目的，通過靜脈向鼠體內給藥，其劑量為0.5-2.5μg/Kg的組胺或2.5-10μg/Kg的乙酰氯，以引起支氣管痙攣。在試驗中，注射藥物后1分鐘測定抑制（ED₅₀）。