[其他]抗精神病的γ-咔啉

無效

• 申請號: 86106194
• 申請日: 1986-09-13
• 公開（公告）號: CN86106194A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 馬吉德·阿布德爾-梅吉德·阿布-加比亞
• 申請（專利權）人: 美國家用產品公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/44;//;22100;20900)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍,楊鋼

γ-咔啉具有中樞神經系統的活性是已知的。那些代表性的化合物已由Plattner等人在美國專利文獻4，001，263及4，224，329中揭示了，如2-取代的-5-芳基-四-和六氫-吡啶并〔4，3-b〕吲哚類，每一篇參考文獻都揭示了較佳的是在2-位上有苯基（羥基或氧代）烷基取代。

根據本發明，提供了一組四氫-2雜環基烷基-吡啶并〔4，3-b〕吲哚化合物，它們具有抗精神病和抗焦慮的特性，可用于治療心理障礙如偏執狂、精神分裂癥和焦慮狀態。

本發明的化合物有下列結構式：

其中R¹是氫，鹵素，羥基或具有1-6個碳原子的烷基;

R²是

R³是氫，具有1-6碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基和-CO₂R⁴：其R⁴為具有1-6個碳原子的烷基，鹵素，氰基，或硝基。

n是一個2，3，4，5或6的整數;

本發明化合物還包括一個上述化合物的藥物上可接受的鹽。

上述各種包含的化合物中最好的是下列分子式及其它們在藥物上可接受的鹽。

其中R¹是氫或鹵素;

R²是：

這里的R³是氫，具有1-4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷氧基，-CO₂R⁴：其R⁴為具有1-4個碳原子的烷基，鹵素，氰基或硝基。

n是一個2，3或4的整數，

在本發明上述的化合物中，術語“鹵素”意指包含氯，溴和氟，并且藥物上可接受的鹽是指那些從有機酸和無機酸中衍生的，這些酸例如：醋酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，馬來酸，丙二酸，葡萄糖，鹽酸，溴氫酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲基磺酸和已知熟悉的可接受的酸。

本發明的化合物用多種常規的方法是容易制備的，通常包括在一個適當取代的γ-咔啉2-位上的烷基化。如式1表示的，一個適當取代的γ-咔啉Ⅱ可以與鹵代烷基吡啶，鹵代烷基吡嗪;鹵代烷基喹啉或鹵代烷基喹喔啉Ⅲ（路線Ⅰa）或一個乙烯基吡啶，乙烯基吡嗪，乙烯基喹啉或乙烯基喔啉Ⅳ（路線Ⅰb）其中之一進行反應，式中的R¹和R²與前面所述的定義相同。

式1

這個親核取代反應（Ⅰa）是在對質子有惰性的溶劑中于弱堿條件下進行的，這些溶劑如：二甲基甲酰胺（DMF），二甲亞砜（DMSO），丙酮或醇的乙腈，這些堿如：鈉，鉀或鉤的碳酸鹽或者以兩種不同的碳酸鹽結合使用。在希望本發明化合物n為2情況下，可使用乙烯基米加爾加成反應（Michael）。反應可以在醇溶劑中于催化量的冰醋酸存在下方便地進行，較好的醇是甲醇或乙醇，反應最好在溶劑回流溫度進行24-48小時。

在上述式1中，原料γ-咔啉Ⅱ是從取代的苯肼和N-乙酯基-4-哌啶酮來制備的，見式2所示：

本發明化合物的抗精神病特性是用標準的藥物上可接受的方法來鑒定的，該方法包括兩個條件免除試驗，將體重400-500毫克的CD鼠（Charles????River）暴露于15秒種的警告音調中（條件刺激）繼續再加15秒鐘并伴隨電擊。鼠可以用減少杠桿反應來避免電擊，或在一個不同的試驗中用震顫到暴露（架震顫反應）。在兩個試驗情況下，在最初警告音調期間的反應認為是一個回避反應，而電擊發出期間的反應認為是一個逃避反應。回避反應是可以測定的，并表示為一個適當試驗數字的總試驗百分率以及在回避反應中的50%阻斷（AB50）可以從劑量效用退化線中得到。架震顫反應試驗的操作由Herman等發表在“精神藥理”3????165-171（1979）。