[其他]鳥嘌呤衍生物

無效

• 申請號: 86106214
• 申請日: 1986-08-15
• 公開（公告）號: CN86106214A
• 公開（公告）日: 1987-04-22
• 發明（設計）人: 阿蘭·戴維德·伯思維克;巴里·愛德華·基克;德里克·諾爾曼·埃萬斯;克斯·比加迪克;萊斯利·斯蒂芬森
• 申請（專利權）人: 格拉克索集團有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61K31/52
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德駿

本發明是關于新的鳥嘌呤衍生物，它們的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物及其在醫藥中的應用。

現有的治療病毒感染的方法包括投用核甙類似物如2′-脫氧-5-碘代尿苷、9-（2-羥基乙氧基甲基）鳥嘌呤和9-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤。也已知道核甙的碳環類似物具有抗某些病毒的作用，在2129425A號英國專利說明書和J.Med.Chem.1984，27，1416-1421中闡述了這種化合物，它有抗單純性皰疹Ⅰ型和單純性皰疹Ⅱ型株的活性。然而，仍然需要具有更好的抗病毒活性和較低細胞毒素的化合物。

現在我們已發現下式（Ⅰ）的新的氟取代的鳥嘌呤衍生物具有改進的抗病毒活性，尤其是抗皰疹病毒活性，同時具有低細胞毒性。

因而，根據一個方面，本發明提供了式（Ⅰ）化合物及其鹽和溶劑化合物。

人們會了解，為作藥物使用，上面提及的鹽總是生理上可接受的鹽，但是可以發現其它的鹽能例如用于制備式（Ⅰ）化合物及其生理上可接受的鹽。

式（Ⅰ）化合物的合適的生理上可接受的鹽包括與有機酸或無機酸生成的酸加成鹽（如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、氨基磺酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、戊烯二酸鹽、醋酸鹽、丙三羧酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽）和無機堿的鹽如堿金屬鹽（例如鈉鹽）。

式（Ⅰ）化合物可以互變異構體形式存在，例如以下式存在。

當然，式（Ⅰ）化合物的所有互變異構體形式都包括在本發明的范圍內。

不用說，本發明包括式（Ⅰ）化合物的各對映體和它的互變異構體以及這樣的對映體的全部或部分消旋混合物，即使提出這種確切結構僅僅涉及一種對映體。

人們會進一步知道，本發明在它的范圍內包括式（Ⅰ）化合物的生物前體和它與酸和堿形成的生理上可接受的鹽。生物前體包括例如代謝不穩定酯，這些酯在體內轉化成母體化合物。

根據本發明，特別好的是（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氫-9-〔2-氟-3-羥基-4-（羥甲基）環戊基〕-6H-嘌呤-6-酮和它的生理上可接受的鹽和溶劑化物;和

（+）（1′R，2′R，3′R，4′R）-2-氨基-1，9-二氫-9-〔2-氟-3-羥基-4-（羥甲基）環戊基〕-6H-嘌呤-6-酮和它的生理上可接受的鹽和溶劑化物。

我們已發現式（Ⅰ）化合物在體外和體內抗單純的皰疹病毒Ⅰ型和單純的皰疹病毒Ⅱ型株是高效力的，同時具有低細胞毒性。我們也已發現式（Ⅰ）化合物在體外抗人的細胞巨化病毒和水痘帶狀皰疹病毒是有效的。

體外試驗使用標準血小板降低試驗進行，同時體內試驗已在小鼠身上進行，所采用的試驗方法是根據Ericson等（1985）在Antimicrobial????Agents-Chemotherapy????27，753-759中所描述的方法。

應該注意式（Ⅰ）化合物缺少一個苷鍵，苷鍵形成化學和生物二者的裂解點。為體內使用，在化合物中抗苷裂解的穩定性當然是重要的特征。

鑒于化合物的抗病毒活性，推薦根據本發明的化合物和它的生理上可接受的鹽用于治療由病毒引起的各種疾病，特別是在人體和動物體內由皰疹病毒引起的原發的和復發的感染。這樣的疾病包括口炎，皮疹、帶狀皰疹、腦炎、眼和生殖器的病毒感染、視網膜炎和肺炎。

因此，本發明提供了式（Ⅰ）化合物和它的生理上可接受的鹽，用于治療或預防病毒感染，尤其是人體和動物體內的皰疹（如單純的皰疹）病毒感染。

根據本發明的化合物可以配制成以任何方便的方法投藥的形式，因此本發明也包括含有式（Ⅰ）化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物，該組合物適于做人或獸的藥物。為了以常規的方式使用，這樣的組合物可以含有一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑的混合物形式存在。組合物還可以任意地含有一種或多種其它治療劑，如果需要，這種治療劑可以是各種抗病毒劑。

這樣，為了口服投藥、口含投藥，腸胃外投藥、局部或直腸投藥，本發明的化合物可配制成適當形式。