[其他]新的頭孢菌素衍生物，其制法及含有這些衍生物的醫藥組合物

無效

• 申請號: 86106602
• 申請日: 1986-10-21
• 公開（公告）號: CN86106602A
• 公開（公告）日: 1987-07-15
• 發明（設計）人: 卡塔林·馬羅亞;米克洛斯·米霍克;依爾迪科·米霍克·尼·伯貝利;桑多爾·簡克科;桑多爾·埃利克;伊斯特萬·科茨卡;阿格尼斯·普里科帕·尼·薩尼安基;依洛納·基斯·尼·洛斯;厄塞比特·胡茨思·尼·巴科·拉伯托里;卡塔林·索爾蒂茨·尼·維·拉伯拉托里
• 申請（專利權）人: 白奧格爾藥物工廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;A61K31/545
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德俊

本發明涉及具下列結構式的新的7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-烷氧亞氨基乙酰胺基]-3-[（2-巰基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸或其醫藥上可接受的鹽或酯。

從文獻資料中已知，人們進行了各種嘗試，制得了3，7-二取代的頭孢菌素衍生物，這些衍生物中可以有選擇地在這兩個位置上帶有取代的5員雜環。已知的一些專利說明書（見后）中公開了在3位和7位分別帶有取代的噻唑環和噻二唑環的7-氨基頭孢烷酸衍生物的制法。還有已知的制備7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-烷氧亞氨基乙酰胺基]-3-[（1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]-頭孢-3-烯-4-羧酸的嘗試以及對其抗菌活性的試驗（J.Antibiot.，Vol.XXXVI.，No.2.，179-180，1983）。

根據比利時專利說明書823，861號中的介紹，可以通過乙酰氨基在7-氨基頭孢烷酸的7位引入一個2-氨基噻唑環。按照這份專利說明書制得的一些化合物具有和頭孢唑啉｛7-（1-（1H）四唑基乙酰胺基）-3-[（2-（5-甲基-1，3，4-噻二唑基]硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸｝（MerckIndex，第10版，第1901頁）相似的顯著抗菌作用，這些化合物是7[2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰胺基]-3-[（1，3，4-噻二唑-2-基]硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸、7[2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰胺基]-3-[5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸和7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰胺基]-3-[（5-巰基-1，3，4-噻二唑-2-基]硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸。可觀察到它們有顯著的抗普通變形菌和金黃色葡萄球菌作用。

比利時專利說明書889，913號中介紹了噻二唑部分的4位上帶有一個C_1-6烷基取代基的7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-[（取代的1，2，3-噻二唑-5-基]硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸衍生物。如果此烷基是甲基，那么相應化合物對于革蘭氏陰性細菌具有很強的廣菌譜抗菌活性，但其抗革蘭氏陽性菌的活性卻極弱。

歐洲專利公開0，113，243號中述及7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-[（2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸及其新戊酰氧甲基酯為藥理學活性化合物。這些化合物與頭孢噻肟｛7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]頭孢菌素酸（cephalosporanic????acid）}（Merck????Index，第10版，第1907????頁）相比，具有較好的抗大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、普通變形菌、銅綠假單胞桿菌以及粘質沙雷氏菌作用。

現已發現，式（Ⅰ）中R代表C_1-4烷基的新的7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-烷氧亞氨基乙酰胺基]-3-[（2-巰基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸及其醫藥上可接受的鹽和酯跟已知的并經過檢驗的同類化合物相比，具有更突出的抗菌性質。所以，本發明的一個方面涉及R代表C_1-4烷基的式（Ⅰ）化合物及其醫藥上可接受的鹽或酯。

首先，式（Ⅰ）化合物具有抗革蘭氏陰性菌的作用。另外，已經發現，本發明化合物中的一種，即7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-[（2-巰基-1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸及其可作醫藥用的鹽和酯的抗菌作用超過本發明其它化合物的抗菌作用。這些化合物對于多種革蘭氏陰性菌具有相當大的抗菌活性，并且，與類似的頭孢菌素類相比，對于假單胞菌菌種（Pseudomonas????Spp）具有更突出的抗菌作用。對上述7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-[（2-巰基-1，3，4-噻二唑-5-基]硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸的鈉鹽進行了化學治療試驗。在下述各試驗中，此衍生物的代號定為“SZMFO110”。

表1中所列是用微克/毫升表示的SZMFO11024小時后的MIC（最小抑制濃度）值。

表1

試驗菌株????MIC（微克/毫升）

大腸桿菌K12????0.03

大腸桿菌6R????0.25

Escherichia????coli????poliresistens????0.16