[其他]1-甲基-15α-烷基-雄甾-1，4-二烯3，17-二酮，及其制法和含有該類化合物的藥物的制法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86107158
• 申請日: 1986-11-01
• 公開（公告）號: CN86107158A
• 公開（公告）日: 1987-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 烏爾里克·克爾布;西野幸重;戴維·亨德森
• 申請（專利權(quán)）人: 先靈公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61K31/565
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發(fā)明包括1-甲基-15α-烷基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮及其制法和含有該化合物的藥物的制備方法。

該新化合物可用通式（Ⅰ）表示：

其中：

R₁₅為C₁～₄烷基，需要時可在1-或2-位上被一個羥基-或C₂-C₇-烷酰氧基或一個1，2-異亞丙基二氧基所取代。

優(yōu)先用的R₁₅為：

其中R′為C_2～7烷?；驓洹?/p>

作為C_2～7烷?；纫砸阴；?、丙?；?、丁?；拔祯；鶠橐?。

業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ的新化合物可作為芳香酶阻斷劑（抑制劑）以阻止雌激素的生物合成。

含有本發(fā)明化合物的血清-雌二醇濃度比已知的芳香酶阻斷劑4-羥基-4-雄甾烯-3，17-二酮的血清-雌二醇濃度下降得更多。

幼小的雌鼠用PMSG（孕馬血清促性腺激素）進行處理，可以一直不變地提高類固醇的合成，故芳香酶的活性可以用PMSG-刺激的雌激素的生成來測量。

所謂PMSG-試驗是將年齡為21天的雌鼠每2天一次共7次，每次用100國際單位PMSG進行皮下注射預處理。在最后一次PMSG-用藥（d₁₂）前一小時和用藥后八小時，雌鼠經(jīng)皮下注射接受的試驗劑量為0.1毫升苯甲酸芐酯/蓖麻油（1+9），而對照組雌鼠試驗只注射媒介物。最后一次PMSG-用藥后24小時，將雌鼠殺死。用放射免疫法檢測在血清中的雌甾二醇。對于每組為10只雌鼠計算出的雌甾二醇濃度的平均值和標準偏差，以毫摩爾/升表示。對照組的區(qū)別數(shù)值是通過方差分析來說明的。

為了闡明測試物的相對效果與標準物作比較，可進行回歸分析和協(xié)方差分析。最后對PMSG-對照組計算出阻礙百分率。

本發(fā)明化合物的實例

用15-（乙酰氧乙基）-1-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（B）表明，本發(fā)明的化合物與已知的4-羥基-4-雄甾烯-3，17-二酮（A）相比，可大大降低血清中的雌甾二醇濃度。當本發(fā)明的化合物抑制雌甾二醇濃度為2×0.1毫克時，對比物抑制雌甾二醇濃度則為2×1.0毫克。

表

在PMSG-預處理鼠情況下在邊緣上的血清中的雌甾二醇-濃度的影響

藥量????雌甾二醇????抑制

毫克/鼠????n????濃度????%

2×下列數(shù)????毫摩爾/升

PMSG-????-????10????3，42±0，56????-

對照試驗

0，1????10????3，98±1，12????-

A????0，3????10????3，84±0，84????-

1，0????10????1，94±0，62????44

3，0????10????0，98±0，19????71

0，1????10????2，11±0，39????38

B????0，3????10????0，62±0，13????82

1，0????10????0，54±0，07????84

3，0????10????0，36±0，06????89

n＝每組動物數(shù)

另一試驗是測定芳香酶阻斷劑對鼠的動情周期的影響。

以本發(fā)明化合物15α-（15-丁酰氧-乙基）-1-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（C）為例進行試驗表明：

生物基礎(chǔ)

抑制雌激素生物合成或雌激素作用的物質(zhì)可導致嚙齒動物動情周期的紊亂。

方法

試驗用雌鼠（無特殊病源的Wistar種）體重約180克，每組為10只雌鼠。每天周期性進行艾-多氏試驗（利用雌鼠測雌激素量），須密切注視連續(xù)二個周期。僅用正常4一天一周期的動物進行試驗。在動情后期的白天，動物可一次用試驗藥劑（20毫克/動物）進行皮下注射。此時可將試驗藥劑用密爾吉-53（Myrj-53）（R）（0.085%）懸浮于0.9%的食鹽溶液中（0.5毫升/劑量）。對照組動物不進行皮下注射。當所有皮下注射過的動物發(fā)現(xiàn)恢復正常周期時，試驗即停止。

試驗結(jié)果