[其他]用作強心劑的芳酰基噻唑酮的制備方法

無效

• 申請號: 86107178
• 申請日: 1986-10-14
• 公開（公告）號: CN86107178A
• 公開（公告）日: 1987-07-15
• 發明（設計）人: 格里薩·J·馬丁;達格·理查德·C;施尼特勒·理查德·A
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D277/34
• 分類號: C07D277/34;//;27722)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛民,穆德俊

本發明涉及增強心肌收縮力的某些芳酰基噻唑酮和這些化合物在心力衰竭的治療中作為強心劑。

心力衰竭是由于室心肌不能維持充足的血液以流動到外周身體組織而產生的生理狀況，它包括充血性心力衰竭、向后和向前性心力衰竭、右心室和左心室衰竭、高輸出量和低輸出量心力衰竭。心力衰竭可以由心肌缺血、心肌梗塞形成、過量醇的使用、肺栓塞感染、貧血、心律失常和全身性高血壓引起。癥狀包括心動過速、勞累引起的疲勞、呼吸困難、端從呼吸和肺水腫。

治療包括潛在病因的排除或矯正，或心力衰竭狀態的控制。治療或控制能通過增大心輸出量或減少心臟工作負荷的方法來進行。增大心輸出量包括傳統的洋地黃治療，而工作負荷則可通過身體活動的減少和身體的休息以及穩定情緒的方法來減少。洋地黃可刺激心臟的收縮力，增大了心輸出量并改善了心室排空。由此可見，洋地黃治療可使靜脈壓力正常化并降低外周血管收縮、循環充血和器官過低的灌注狀態。

遺憾的是，洋地黃的最高劑量隨病人的年齡，身材和狀況而變化并且治療與中毒的比率相當狹窄。對于大部分病人，致命劑量僅僅約為最小有效劑量的五倍至十倍，而一些中毒作用在僅為有效劑量的1.5至2倍時就已明顯。為此，必須仔細地配制劑量以適合每個人以及頻繁的臨床檢查，并需要心電描記器檢測洋地黃中毒的早期征兆。然而，據報道洋地黃中毒在住院治療病人中仍高達五分之一。由此可見，非常需要毒性更小的強心劑。

申請人已經發現，某些芳酰基噻唑酮具有明顯的強心活性，并且與洋地黃相比毒性作用更小。

本發明涉及有藥物活性的式1芳酰基噻唑酮

式中：

R₁為氫或（C₁-C₄）烷基;

R₂為未取代的芐基或為被下列一組中的一個或二個基團取代的苯基或芐基，這組基團為由（C₁-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷氧基、羧基、烷（C₁-C₄）酯基、咪唑基、（C₁-C₄）烷硫基、（C₁-C₄）烷基磺酰基、（C₁-C₄）烷基亞硫酰基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二（C₁-C₄）烷氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基、N-（C₁-C₄）烷基-哌嗪基和囟素組成的基團，或為亞甲二氧基。

這些化合物可增強了心肌收縮力并在心力衰竭的治療中用作強心劑。

式1化合物以式2結構所述的兩種互變異構體的形式存在

式中R₁和R₂的定義如上。通篇公開文件中，式1的芳酰基噻唑酮亦包括式2的兩種互變異構體。

式1化合物的環上氮原子能被（C₁-C₄）烷基、鏈烷酰基如乙酰基、或苯甲酰基取代。這些氮取代的化合物與未取代的化合物等效，這主要是由于在對病人給藥時該取代基能裂解，但也是由于許多氮取代的化合物自已本身就具有顯著的增強心肌收縮力的能力并用作強心劑。

本文所使用的術語（C₁-C₄）烷基和烷氧基、烷（C₁-C₄）酯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞硫酰基，一和二烷氨基和N-取代的哌嗪基的烷基部分是指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。（C₁-C₄）烷基的實例為甲基、乙基、異丙基、丁基和仲丁基。囟素一詞是指氟、氯、溴或碘。

本發明優先的化合物是式1中R₁為氫、甲基、或乙基的那些化合物，式1化合物中R₂為取代的苯基的那些化合物也是優選的。更優選的是式1中R₂為被一個氨基或一或二（C₁-C₄）烷基氨基取代的苯基的那些化合物。本發明最優選的是式1中R₂為二甲氨基苯基的那些化合物以及其中R₁為甲基的那些化合物。

式1化合物的例子可敘述如下：

5-（4-氰基苯甲酰基）-4-甲基-2（3H）-噻唑酮;