[其他]噻唑并[4，5—C]喹啉

無效

• 申請號: 86107754
• 申請日: 1986-11-12
• 公開（公告）號: CN86107754A
• 公開（公告）日: 1987-08-05
• 發明（設計）人: 約塞夫·克諾爾;埃迪特·布倫伊德·尼·波德曼;卡塔林·布達·尼·希莫伊;伯塔·克諾爾;茨蘇薩·弗爾茨;米利亞·蒂姆布爾;加布里拉·希拉;艾爾迪科·尼克爾亞;魯薩·彼托茨;阿蒂拉;曼迪
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/47;//;22100;27700)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 俞輝君

本發明涉及新的噻唑并〔4，5-C〕喹啉衍生物，其制備過程以及含有這些化合物的藥物組合物。

貝奇曼（Bachmann????et????al.）等〔美國化學會誌（J.Am.chem.Soc）69，365-371（1947）〕曾描述過2-甲基-噻唑并〔4，5-C〕喹啉。但作者沒有披露所述化合物的任何生物活性。

本發明的一個方面是提供新的通式（Ⅰ）的噻唑并〔4，5-C〕喹啉衍生物

（其中R表示氫原子;C_2-5可任意被一個或多個鹵原子取代的直鍵或支鍵烷基;苯環上任意帶有一個或多個取代基的苯基或苯基-（低級烷基）;R¹和R²可以相同或不同并表示氫原子、鹵原子或低級烷基），以及其酸加成鹽。

術語“C_2-5直鍵或支鍵烷基基團”可以是，例如，乙基、正-或異-丙基、正-丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基、正戊基或異戊基。如果R表示苯基或苯基-（低級烷基），苯環上可以任意具有一個或多個相同或不同的取代基，例如：鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、或單-或雙-烷氨基等。苯（低級烷基）基可以是，例如，芐基或β-苯基-乙基。術語“低級”表示C_1-4直鍵或支鍵烷基基團。術語“低級烷氧基”表示C_1-4直鍵或支鍵烷氧基團（例如：甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異丙氧基）。

C_2-5直鍵或支鍵烷基基團可以任意被1個或多個鹵原子取代例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、β-氯乙基等。術語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘原子。

所述式（Ⅰ）化合物的酸加成鹽可與無機酸（例如，礦酸如：鹽酸、溴氫酸、硫酸、磷酸等）或有機酸（例如，馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸等）形成。由藥學上可接受的無機或有機酸形成的藥學可接受的鹽類是特別可取的。作為藥學可接受的酸加成鹽的代表可提到的有鹽酸鹽及乙烷磺酸鹽。

通式（Ⅰ）化合物中特別可取的代表是噻唑并〔4，5-C〕喹啉及其藥學上可接受的酸加成鹽，特別是其鹽酸鹽和乙烷磺酸鹽。

本發明的另一方面是提供式（Ⅰ）化合物的制備過程，（其中R 表示氫原子;C_2-5可任意被1個或多個鹵原子取代的直鍵或支鍵烷基;或苯環上可任意帶有1個或多個取代基的苯基或苯基-（低級烷基）。

R¹和R²可以相同或不同并表示氫原子、鹵原子或低級烷基），及其藥學上可接受的酸加成鹽，該過程包括

a）將式（Ⅱ）的3-氨基-4-基-喹啉

（其中R¹和R²定義如上）或其酸加成鹽與通式Ⅲ羧酸

（其中R定義如上）或活性衍生物反應;或

b）將式Ⅱ的3-氨基-4-基-喹啉或其酸加成鹽與通式Ⅴ的醛

（其中R定義如上）在氧化劑存在下進行反應;或

c）環合通式Ⅳ的化合物

（其中R、R¹和R²定義如上）;如果需要，將所得通式（Ⅰ）的化合物轉換成其酸加成鹽或從其鹽游離出式（Ⅰ）化合物。

根據過程a）通式（Ⅱ）的3-氨基-4-基-喹啉或其酸加成鹽（例如鹽酸鹽）與通式（Ⅲ）的羧酸或其活性衍生物反應。用作活性的酸衍生物最好是酸酐。原羧酸三烷基酯、酰鹵或酯。酸的活性衍生物（例如，酸酐或原羧酸三烷基酯）當用作反應介質時，用量可過量。亦可用等克分子通式（Ⅱ）的化合物和通式Ⅲ的酸或其活性衍生物，反應在惰性溶劑存在下進行。作為反應介質最好用芳族碳氫化各物（例如，苯、甲苯、二甲苯）。反應可在20至160℃間的溫度范圍內完成。最好在反應混合物的沸點進行。

根據最優具體實施例過程a）將通式（Ⅱ）的3-氨基-4-基-喹啉與過量原羧酸三烷基酯在溫度范圍100至160℃間，最好在比原羧酸三烷基酯的沸點低約5-10℃反應，不斷地從反應混合液中除去所形成的醇。本反應最好用原羧酸三乙酯，反應完成后將反應混合液冷卻至室溫。