[其他]制備用作強心劑的噻唑酮的方法

無效

• 申請號: 86107814
• 申請日: 1986-11-12
• 公開（公告）號: CN86107814A
• 公開（公告）日: 1987-09-30
• 發明（設計）人: 施尼特勒·理查德·A;約尼斯·溫頓·D;克萊克斯頓·喬治·P
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D277/34
• 分類號: C07D277/34;C07D277/36;A61K31/395;//;27722)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛民,穆德俊

本發明涉及增強心肌收縮力的某些噻唑酮的用途，這些化合物在心力衰竭的治療中作為強心劑。

心力衰竭是由于心室肌肉不能維持充足的血流到外周機體組織而產生的生理狀況，它包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭、右心室和左心室衰竭、和低輸出量心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞形成、使用過量的醇、肺栓塞、感染、貧血、心律失常和全身性高血壓所引起。癥狀包括心動過速、勞累引起的疲勞、呼吸困難、端坐呼吸和肺水腫。

治療包括消除或矯正潛在的病因，或控制心力衰竭狀態。治療或控制可通過增大心輸出量或減少心臟工作負荷來達到。增大心輸出量包括傳統的洋地黃或洋地黃甙及最近的血管舒張藥物治療，而工作負荷可通過減少體力活動和身心休息減少。洋地黃刺激心臟的收縮力，從而增加心輸出量并改善心室排空。因此，洋地黃治療可使靜脈壓正?；⒔档屯庵苎艿氖湛s、循環充血和器官低灌注。

遺憾的是，洋地黃的最佳劑量隨病人的年齡、身材和狀況而異，而且治療劑量與毒性劑量之比相當狹窄。對于大部分病人，致死劑量僅僅約為最小有效劑量的5～10倍，而明顯的中毒作用僅為有效劑量的1.5至2倍。為此，必須仔細地斟酌劑量以適合不同個體，經常進行臨床檢查和心電圖記錄以便檢測洋地黃中毒的早期征兆。盡管這樣，據報道洋地黃中毒在住院治療的病人中仍高達五分之一。

血管舒張藥物治療通過減小心臟泵出的全身血壓，增加心輸出量并改善心室排室?？墒牵瑢τ趪乐氐男牧λソ?，由于心肌收縮的微弱，單獨使 用血管舒張藥不足以改善心臟功能，需要和洋地黃一起使用。另外，已有報道，在心臟病人中，血管舒張藥的治療作用很快能產生耐藥性，因而很明顯，需要毒性較低且更為有效的強心劑。申請人已經發現某些苯基噻唑酮具有明顯的強心活性，并且與洋地黃比較具有較低的毒性。

本發明是指通式1的噻唑酮類

式中：

Y為氧或硫;

R₁為氫或當R₂為R時，R₁為（C₁-C₅）烷基;

R₂為氫或當R₁為R時，R₂為（C₁-C₅）烷基;

R為被下列一組中的一個或二個基團任意取代的苯基，這組基團為由（C₁-C₅）烷基、（C₁-C₅）烷氧基、（C₁-C₅）烷硫基、（C₁-C₅）烷基亞硫酰基、（C₁-C₅）烷基磺?；?、羥基、囟素、氰基、羧基、（C₁-C₅）烷氧羰基、（C₁-C₅）烷酰胺基、咪唑基或三氟甲基組成的基團，或為亞甲二氧基;式R為被羥基、囟素、（C₁-C₅）烷基、（C₁-C₅）烷氧基、（C₁-C₅）烷硫基、（C₁-C₅）烷基亞硫?；?、（C₁-C₅）烷基磺?；⑶杌?、羧基、（C₁-C₅）烷氧基羰基、（C₁-C₅）烷酰胺基或咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基、或R為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。

這些化合物能增強心肌的收縮力并用作治療心力衰竭的強心劑。

通式1的化合物以數種互變異構體的形式存在，通篇公開文件中，通 式1的噻唑酮類包括這些互變異構體。

通式1化合物的環上氮原子能被（C₁-C₅）烷基、烷?；缫阴；虮郊柞；〈＿@些氮取代的化合物等同于原來未取代的化合物，主要是由于取代基在給病人服藥后，能在體內裂解，也由于許多氮取代的化合物獨立地具有顯著增強心肌收縮力的能力并且是有效的強心劑。