[其他]新型頭孢菌素衍生物和含有該衍生物的抗菌素

無效

• 申請號: 86107949
• 申請日: 1986-11-26
• 公開（公告）號: CN86107949A
• 公開（公告）日: 1987-08-05
• 發明（設計）人: 柴原至;小此木恒夫;村井安;工藤利秋;吉田隆;西端健;近藤信一
• 申請（專利權）人: 明治制果株式會社;三橋進
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;A61K31/545
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 吳大建,全菁

本發明涉及在第3位上有1-烷基吡啶鎓-4-基硫甲基且在7位上有酰基或有支鏈的1-烷基-1-羧基甲氧基亞氨基氨基噻唑乙酸的新穎頭孢菌素化合物以及含有該化合物的抗菌素。

頭孢菌素已廣泛用作為包括人在內的哺乳動物的抗菌素。在這一技術領域，為了提高頭孢菌素抗菌素的效果和安全性，已從各方面進行過深入的研究，文獻中已概述于例如“青霉素和頭孢菌素”〔Edwin????H.Flynn著，Academic????Press????Co.出版（1972）〕或“半合成抗菌素的結構一活性關系”〔D.Perlman著，Academic????Press????Co.出版（1977）〕。據這些公開的文獻，在頭孢菌素類化合物的7-酰基或者3-取代基上引入各種取代基就可制得各種具有高抗菌活性的頭孢菌素類化合物。

例如，近年來已注意到于頭孢菌素化合物的第7位上引入由α-烷氧基亞氨基氨基噻唑乙酸衍生出來的酰基，且第4098888和4166115號美國專利和第2022090號英國專利對具有由α-甲氧基亞氨基氨基噻唑乙酸衍生而來的殘基的化合物進行了說明，此外，第2921316號德國專利則說明了具有由α-二甲基羰基甲氧基亞氨基氨基噻唑乙酸衍生而來的殘基的化合物。這就說明該技術領域中已進行了廣泛深入的研究以改變頭孢菌素化合物中氨基噻唑乙酸殘基的α-烷氧基亞氨基部分里的烷氧基取代基。

另一方面，迄今為止已嘗試了在頭孢菌素化合物的第3位上的取代基中引入各種雜環化合物殘基。但是，只有在很少的一些化合物中才用1-烷基吡啶鎓-4-基硫甲基形式并通過硫原子引入了吡啶鎓季鹽殘基，第90590/83和89289/80號日本專利申請（OPI）公開了其中的部分化合物。（“OPI”此處意為未審查專利申請公開說明書）。但這些化合物抗菌活性不高且在實際應用中還存在一些問題。為了解這些化合物在實際應用中的問題，本發明發明人已制得第3位上有1-氟乙基吡啶鎓-4-基硫甲基的新型頭孢菌素化合物并已先在日本提交了專利申請（申請號254517/84）。之后，本發明發明人又進一步對頭孢菌素化合物的頭孢烯環上位于第7位的側鏈上的烷氧基亞氨基部分的立體化學構型進行了深入研究，結果發現了對抗抗菌素的細菌的抗菌活性高且適用性廣的新型化合物，從而解決了迄今為止未能解決的問題。

因此，本發明的目的之一是提供通式（Ⅰ）的新型頭孢菌素衍生物以及其無毒鹽和無毒酯：

（式中R為有1-6個碳原子且必要時可被鹵原子取代的無環或環狀低級烷基;標（※）處的立體構型包括旋光（R）-體或（S）-體或無旋光（RS）-體;n為0或1，n¹為0～3，n²為0～3;且當n¹為0時，n²為3;當n¹為1時，n²為2;當n¹為2時，n²為1;當n¹為3時，n²為0）。

本發明的另一目的是提供含有選自通式（Ⅰ）的新的頭孢菌素衍生物以及其無毒鹽或無毒酯的組分作為活性成分的殺菌劑。

下面給出了上述通式（Ⅰ）所示本發明化合物的實施例（Example）：

本發明通式（Ⅰ）化合物可按例如如下步驟制得：

1、制備引入式（Ⅰ）中位于第7位的側鏈上的化合物：

這類化合物可按下述方法（A），（B）和（C）中的任何一種制得。

（A）如式（Ⅰ）化合物中標（※）部分為（RS）-體，則可根據第823651號比利時專利所述方法按照下列反應制得這類化合物：

（反應式中，TR為三苯基甲基，A為羧酸保護基，X為鹵原子，R定義如上。）

按照上述反應式，式Ⅱ的α-羥基亞氨基氨基噻唑乙酸衍生物在強堿存在下與帶有所要求的烷基R的式（Ⅲ）的α-鹵代羧酸衍生物反應以制得在其中的烷基肟部分上有R-基的式（Ⅳ）化合物。化合物（Ⅳ）必要時可進行光學離析以獲得其旋光（R）-體和（S）-體。根據情況，最好是必要時對起始化合物（Ⅱ）的羧酸進行保護。

（B）如式（Ⅰ）化合物中標（※）部分為旋光（R）-體或（S）-體并且要直接制得旋光化合物（Ⅰ），那就用帶有所需烷基R的式（Ⅴ）的旋光α-羥基羧酸，而且此酸（Ⅴ）可按Mitsunobu反應與醇進行反應，Mitsunobu反應為醇與酸之間的常見脫水反應。

（反應式中，φ為苯基，R，TR和A定義如上）。