[其他]制備新的2，2′-聯(lián)-1H-咪唑類的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86108027
• 申請(qǐng)日: 1986-11-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN86108027A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬修斯·多納德·P;麥克卡希·詹姆斯·R;威森·杰弗里·P
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號(hào): C07D233/90
• 分類號(hào): C07D233/90;//;23356)
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 樊衛(wèi)民,穆德俊

本發(fā)明涉及2，2′-聯(lián)-1H-咪唑類，它們的制備方法以及用作化療劑的方法。

準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明涉及新的2，2′-聯(lián)-1H-咪唑類衍生物，它們的制備方法和用于制備的中間體，它們降低高血壓和增加心臟收縮力的藥理作用的能力以及它們作為化療劑用于治療心機(jī)能不全和高血壓的用途。

更準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明涉及通式Ⅰ的2，2′-聯(lián)-1H-咪唑類和其互變異構(gòu)體，和其藥用鹽

式中，

X為氰基;

Yn為氫、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CF₃、2-、3-或4-吡啶基、COOR¹、CONH₂、-S（O）mR¹、苯基和Rn-取代的苯基，而R為氫，C_1-6烷基、鹵素、硝基、氨基、C_1-6烷氧基、CF₃、-S（O）mR¹;R¹為氫或C_1-6烷基;m為零，1或2，n為1或2，

A為氫或C_1-6烷基;

B為氫或甲基、乙基、乙烯基、苯基或芐基、其條件是A或B中至少之一為氫（注意：當(dāng)A和/或B不是氫時(shí)，則取代基X和/或Y分別處于4或4′位置，否則，取代基分別處于4（5）或4′〔5〕〕。

式Ⅰ化合物的取代基X、Y、A、B、R和R¹，C_1-6烷基的實(shí)例最好為甲基或乙基，但也包括具有多至6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的形式如丙基、異丙基、正-、異-、仲-和叔-丁基、戊基、己基、環(huán)丙基等，C_1-6烷氧基包含相應(yīng)的C_1-6烷基的醚;鹵素最好為氯或溴;最好n為1且m為零（即-SR¹）。R取代的苯基最好為單取代的（在鄰-、間-或?qū)?位），但也包括二取代的（即2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位）或三取代的（即2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-或3，4，5-位）。當(dāng)A或B之一為氫時(shí)，A為氫是優(yōu)選的。

通式Ⅰ的化合物可用數(shù)種合成方法制備，其利用的方法步驟類似于已知的工藝過(guò)程。本發(fā)明的大多數(shù)化合物常用的合成法是利用N-取代保護(hù)的咪唑作為原料。優(yōu)選化合物的優(yōu)選合成法采用不常用的方法。

制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選常用途徑由下列反應(yīng)流程A說(shuō)明：

式中X¹為氫、氰基或可轉(zhuǎn)化成氰基的基團(tuán)（例如CONH₂、COOH等），Y¹為氫、烷基、CF₃、吡啶基、苯基、R-取代的苯基、COOR或CONH₂，Pg代表除H以外的保護(hù)基團(tuán)、或任何對(duì)B定義的基團(tuán)，該基團(tuán)在聯(lián)咪唑形成后易于消除。

實(shí)質(zhì)上，反應(yīng)流程A開(kāi)始時(shí)是將N-保護(hù)-X¹-取代的咪唑（Ⅱ）與氯化氰反應(yīng)就地生成中間體咪唑鎓離子，該離子在適宜的溶劑中（例如二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃等）用堿（例如三乙胺、金屬碳酸鹽、二異丙胺等）處理生成可離析的氰基衍生物（Ⅲ）。借助于Pinner反應(yīng)（即用HCl氣體，用或不用氯仿作為溶劑，處理Ⅱ的醇溶液），可將氰基衍生物（Ⅲ）轉(zhuǎn)化成它們相應(yīng)的亞氨酸酯類。另外，可將氰基衍生物（Ⅲ）與Y¹-取代的亞乙基二胺在硫的存在下通過(guò)加熱反應(yīng)物（80°-150℃）生成咪唑啉咪唑（Ⅴ），通過(guò)引入4，5-雙鍵，最好使用二氧化錳作為氧化劑，可將該化合物轉(zhuǎn)化成所需的聯(lián)咪唑（Ⅵ）。

通過(guò)與Y¹-取代的亞乙基二胺（Ⅲa）反應(yīng)，也可將亞氨酸酯（Ⅳ）轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的咪唑啉咪唑，通過(guò)引入4，5-雙鍵，將反應(yīng)產(chǎn)物類似地轉(zhuǎn)化成N-保護(hù)的聯(lián)咪唑（Ⅵ）。另外，用鹽酸處理Y¹-取代的氨基乙醛縮二甲醇（ⅢG），可將亞氨酸酯類直接轉(zhuǎn)化為N-保護(hù)的聯(lián)咪唑。接著這些反應(yīng)，用該領(lǐng)域中皆知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可去除N-保護(hù)基團(tuán)。

另外，根據(jù)反應(yīng)流程B所描述的反應(yīng)流程，本發(fā)明的化合物也可由聯(lián)-咪唑（Ⅶ）制備。

反應(yīng)流程B

式中A為Cl或Br，A′為H、Cl或Br;

B為H或CHO，B′為CHO;

D為H或-CH＝NOH，G為H或CN;