[其他]三環(huán)噠嗪并吡啶酮衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86108467
• 申請日: 1986-12-12
• 公開（公告）號: CN86108467A
• 公開（公告）日: 1987-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 烏爾夫·費希爾;費爾南德·施奈德;烏爾里克·威德默
• 申請（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/50;//;2210023700)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

1、通式Ⅰ的化合物及其可用作醫(yī)藥的酸加成鹽的制備方法，這些方法包括a)-t)，

式Ⅰ中Ra表示可被鹵素、三氟甲基、硝基、低級烷基或低級烷氧基取代的苯基、吡啶基或噻吩基基團，Rb和Rc用α指示的碳原子一起表示基團，它們可被鹵素、、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、硝基、氨基或單或雙(低級烷基)氨基取代，虛線是另一鍵，Rb表示-(A¹)m-(CO)_n-(Q¹A²)q-R¹基團，m、n和q各表示數(shù)字0或1。A¹表示低級亞烷基，A²表示低級亞烷基、一直接鍵或基團-CO-，Q¹表示氧原子或基團-NR²-，R¹表示氫，羥基，氰基、硝基、鹵素、低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧羰基、芳基、式為-NR³R⁴的基團或一個5元飽和的、部分不飽和的或芳香的雜環(huán)，它通過一個碳原子相連接而且可被一個或兩個低級烷基取代，也可被(C₃-C₆)-環(huán)烷基，羥基，低級烷氧基，低級烷酰氧基，低級羥烷基，低級烷氧烷基，低級烷酰氧烷基，低級烷氧羰基，低級烷酰基，氨基甲酰基，單或雙(低級烷基)氨基甲酰基，氧代或亞烷二氧基所取代，R²表示氫，低級烷基或芳基，R³和R⁴各表示氫，低級烷基，低級烷氧烷基，低級二烷氧烷基，低級亞烷二氧烷基，低級氰基烷基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級二羥烷基，低級烷酰基，低級烷氧羰基或可被羥基，低級烷氧基，低級烷酰氧基，低級羥烷基，低級烷氧烷基，低級烷酰氧基烷基，氧代，氨基甲酰基，單或雙(低級烷基)氨基甲酰基或被低級亞烷二氧基所取代的(C_3-7)-環(huán)烷基，或R³和R⁴可以和氮原子一起表示3到7元飽和N-雜環(huán)，這雜環(huán)可被一個或兩個低級烷基和可被一個或兩個羥基，低級烷氧基，低級烷酰氧基，低級羥烷基，低級烷氧烷基，低級烷酰氧烷基，低級烷氧羰基，低級烷酰基，氨基甲酰基，單或雙(低級烷基)氨基甲酰基，氧代或低級亞烷二氧基取代并含有作為環(huán)成員的一個氧或硫原子或基，R⁵表示氫，低級烷基，低級羥烷基，低級烷氧烷基，低級烷酰氧烷基，低級烷酰基，低級烷氧羰基，氨基甲酰基或單或雙(低級烷基)氨基甲酰基，附帶條件是當(dāng)q是數(shù)字1和A²表示-CO-基時n是數(shù)字0；當(dāng)q是數(shù)字0和n是數(shù)字1或當(dāng)q是數(shù)字1和A²是-CO-基時，R¹具有與氰基，硝基，鹵素或低級烷氧羰基不同的意義；當(dāng)q是數(shù)字l和A²是一直接鍵時，R¹具有與羥基，氰基，硝基，鹵素，低級烷氧羰基，低級烷氧基和-NR³R⁴不同的意義，

a)通式Ⅱ的化合物和通式Ⅲ或Ⅳ的化合物，或者和苯基乙烯基亞砜在升高的溫度下反應(yīng)，如果需要，可用強堿處理所得環(huán)加成物，

通式Ⅱ中Ra，Rb，Rc和虛線的含義同上，

通式Ⅲ中Rd′表示氰基，硝基或式-CO-(Q¹A²)q-R¹基團，q，A²，Q¹和R¹的含義同上；或

b)通式Ⅴ的化合物和通式Ⅵ的化合物反應(yīng)，條件是當(dāng)R′表示氫時，在升高溫度下反應(yīng)，或當(dāng)R’表示低級烷氧基時，在有強堿存在下反應(yīng)，然后當(dāng)R’表示氫時，對所得環(huán)縮物進行脫氫，

通式Ⅴ中R表示低級烷基，R′表示氫或低級烷基，Ra的含義同上，

通式Ⅵ中的Rb，Rc，Rd和虛線的含義同上；或

c)水解含酯化羧基的式Ⅰ化合物；或

d)用通式Ⅶ的醇，酯化通式Ⅰa的羧酸，

通式Ⅰa中A¹，Ra，Rb，Rc，m和虛線的含義同上，

通式Ⅶ中A²¹是低級亞烷基或直接鍵，R¹的含義同上；或

e)用通式Ⅸ或Ⅹ的胺或氨或單、雙(低級烷基)胺，轉(zhuǎn)換上述式Ⅰa或Ⅷa的羧酸或其活潑衍生物為相應(yīng)的酰胺，

通式Ⅷa中A²²表示低級亞烷基或-CO-基，R³¹、R⁴¹和氮一起表示3-7元飽和的N-雜環(huán)，它也可被一個或兩個低級烷基取代，也可被羧基取代，它可含有作為環(huán)成員的氧或硫原子或基，A¹、Q¹、Ra、Rb、Rc、R⁵、m、n、q和虛線的含義同上；或

f)通式Ⅰb化合物在有堿存在下與通式Ⅺ化合物反應(yīng)，或含有游離羥基的式Ⅰ化合物與通式Ⅻ化合物反應(yīng)，

式Ⅰb′中A¹、Ra、Rb、Rc、m和虛線的含義同上，

式Ⅺ中X是離去基團，R¹和R²¹的含義同上，

式Ⅻ中R是低級烷基，X的含義同上；或

g)通式Ⅰb的化合物在酸接合劑存在下和通式Ⅻ的羧酸的活化衍生物反應(yīng)，

式Ⅰb中A¹、Q¹、Ra、Rb、Rc、m和虛線的含義同上，

式ⅩⅢ中R¹的含義同上；或

h)通式Ⅰc的化合物在還原劑存在下和上述式Ⅸ或Ⅹ的胺反應(yīng)，

式Ⅰc中A¹、Ra、Rb、Rc、m和虛線的含義同上；或

i)還原通式Ⅰd化合物或上述式Ⅰa化合物或其活化衍生物，

式Ⅰd中R¹¹是硝基、氰基或低級烷氧羰基和A¹、Ra、Rb、Rc、m和虛線的含義同上；或

j)氧化上述式Ⅰb′的醇或通式Ⅰe的醇，

式Ⅰe中A¹、A²、Q¹、Ra、Rb、Rc、m、n、q和虛線的含義同上，R³²和R⁴²和氮原子一起表示3到7元飽和的N-雜環(huán)，它可任意被一個或兩個低級烷基取代，也可被羥基取代并可含有作為環(huán)成員的氧或硫原子或基，R⁵的含義同上；或

k)通式Ⅷb或通式ⅩⅣ的異氰酸酯化合物分別和一低級醇或一上述式Ⅹ的胺或一上述式Ⅰb化合物反應(yīng)，

其中A¹、Ra、Rb、Rc、m和虛線的含義同上，R³³表示氫，低級烷基或(C_3-7)-環(huán)烷基；或

l)通式Ⅷc化合物和鹵化低級烷基鎂反應(yīng)，

其中X¹表示鹵原子和A¹、Ra、Rb、Rc、m和虛線的含義同上；或

m)鹵化通式Ⅰh化合物上的噻吩環(huán)，

其中Q⁴如上述(a)或(b)基團的規(guī)定，Ra和Rd的含義同上；或

n)上述通式Ⅷc的化合物在堿存在下和通式ⅩⅤ，ⅩⅥ，ⅩⅦ的化合物反應(yīng)并環(huán)化所得產(chǎn)物，

其中Y表示氧原子或-NR″′-基，Y′表示氧原子或-NH-基，Y″表示氧或硫原子，R″和R″′各表示氫或低級烷基；或

o)通式Ⅷd化合物和低級醇反應(yīng)，

其中A′表示C_1-6亞烷基和Ra、Rb、Rc、虛線和m的含義同上；或

p)式Ⅰ中m表示數(shù)字O的羧酸的脫羧；或

q)鹵化式Ⅰ中Rd表示吡啶酮環(huán)上的氫的化合物；或

r)裂解通式Ⅷe化合物中的縮醛基團，

其中R⁷、R⁸各表示低級烷基或一起表示低級亞烷基，Ra、Rb、Rc和虛線的含義同上；或

s)通式Ⅷf化合物和上述式Ⅹ的胺反應(yīng)，

其中X²表示苯氧基和A¹、Ra、Rb、Rc、虛線和m的含義同上；和

t)如需要，轉(zhuǎn)換所得帶堿性取代基的式Ⅰ化合物為可用作醫(yī)藥的酸加成鹽。