[其他]5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸制備方法的改進

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86108472
• 申請日: 1986-12-09
• 公開（公告）號: CN86108472A
• 公開（公告）日: 1987-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 弗朗希斯·R·卡尼
• 申請（專利權(quán)）人: 沃納·蘭伯特公司
• 主分類號: C07C59/64
• 分類號: C07C59/64;C07C51/09
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發(fā)明涉及制備（取代的-苯氧基）鏈烷酸類及酯類的化學(xué)方法。本發(fā)明特別是關(guān)于5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸的制備方法的改進。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)取代的苯氧基鏈烷酸可作為一類調(diào)節(jié)血脂水平和具有處理及防止動脈硬化效用的藥劑（例如，見美國專利3，674，835Creger，4，238，492Majoie，及4，351，950sircar.）

尤其是5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（通常稱作為的gemfibrozil）這種化合物，已經(jīng)顯示出對提高高密度脂蛋白的血清水平有效，在此同時可降低低密度血清脂蛋白的水平（例如，見P.Samuel，“Gemfibrozil對血清脂類的效應(yīng)，“美國醫(yī)學(xué)雜志，1983年5月23日，第23-27頁）。

美國專利3，674，836公開了gemfibrozil及幾個類似物以及它們的制備方法。

美國專利4，351，950公開了亞苯基-雙-烷氧基鏈烷酸類及酯類以及它們的兩種生產(chǎn)方法。

根據(jù)本發(fā)明，一種制備5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozil）的方法包括的步驟有：a）使2-甲基丙酸的低級烷基酯，在一種極性的非質(zhì)子傳遞有機溶劑中，與一種二（低級烷基）胺的堿金屬鹽反應(yīng)，以生成化學(xué)式Ⅰ的一種堿金屬鹽。

（CH₃）₂-C-COOR

（-）

M（+）

（式中，R是低級烷基，M是一種堿金屬）。然后這個產(chǎn)物在大約-20℃以上的溫度再與選自1-溴-3-氯丙烷及1，3-二溴丙烷的一種1，3-二鹵丙烷作用，生產(chǎn)出以下化學(xué)式的一種中間產(chǎn)物，

X-CH₂CH₂CH₂C（CH₃）₂COOR

式中X是氯或溴而R的定義如前;b）上述的中間產(chǎn)物與2，5-二甲基苯酚的一種堿金屬鹽反應(yīng)生成5-（2，5-二甲基氧基-2，2-二甲基戊酸，此種從上述2-甲基丙酸低級烷基酯而來的，產(chǎn)率高于80%。

美國專利3，674，836敘述了利用兩步法制備5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozil），在此方法中，2，5-二甲基苯酚首先與1，3-二溴丙烷進行氧-烷基化作用，生成1-（2，5-二甲基苯氧基）-3-溴丙烷（根據(jù)Marvel等敘述的步驟，有機合成，合訂本第1卷第435-436頁，John????Wiley????&????Sons，紐約，1941）所報導(dǎo)的此反應(yīng)的典型產(chǎn)率的變化在55-60%之間

在第二步中，1-（2，5-二甲基苯氧基）-3-溴丙烷與下式的異丁酸的雙陰離子反應(yīng)，

（其中M是一種堿金屬離子），以生成5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozib）（根據(jù)Creger所敘述的步驟，有機合成第50卷第58-62頁，John????Wiley????&????Sons，紐約，1970）。所報導(dǎo)的此反應(yīng)的典型產(chǎn)率變化在70-76%之間。因此，現(xiàn)有技術(shù)的方法，所有典型的總產(chǎn)率范圍從低至大約39%至高達(dá)大約46%。

與此相反，按照本發(fā)明的方法，從易于得到的原料生產(chǎn)5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲戊酸，其產(chǎn)率通常超過70%，而且經(jīng)常超過80%。此方法包括：首先制備一種5-溴或5-氯-2，2-二甲基戊酸的低級烷基酯，然后，應(yīng)用這個酯使2，5-二甲基苯酚的堿金屬鹽氧-烷基化。

在本發(fā)明的方法的第一步中，2-甲基丙酸（異丁酸）的低級烷基酯，與1-溴-3-氯丙烷或者1，3-二溴丙烷進行C-烷基化，生產(chǎn)出相應(yīng)的-溴或5-氯-2，2-二甲基戊酸的低級烷基酯。此方法的這一步包括起始形成的異丁酸酯的叔碳原子上的負(fù)碳離子的一種堿金屬鹽，接著用1，3-二鹵丙烷使其烷基化，而且反應(yīng)是在一個單一的反應(yīng)釜內(nèi)進行的。

術(shù)語“低級烷基酯”的意思是包含1至4個碳原子的烷基酯基團，包括甲基、己基、正丙基，異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基及叔丁基。

當(dāng)原料是優(yōu)選的酯，2-甲基戊酸2-甲基丙酯（異丁酸異丁酯）及優(yōu)選的二鹵素1-溴-3-氯丙烷時，可以這個烷基化步驟中得到較高的產(chǎn)率。

本方的烷基化步驟是在一種無水的極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑中進行的，這些溶劑例如四氫呋喃、四氫吡喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚及類似物。較好的溶劑是四氫呋喃。